研究・業績 研究・業績

研究・業績

腫瘍グループ
▲腫瘍グループ
【臨床研究】
骨･軟部肉腫は他のがん種と比較して発生が稀であり、しかも組織型が多岐にわたるため、限られた患者数の単一施設では治療戦略の構築が困難な疾患です。そのため、骨肉腫や高悪性度軟部腫瘍に対する標準治療の確立には全国規模の多施設共同研究が不可欠であり、我々も2014年9月からJapan Clinical Oncology Group（JCOG）の臨床試験に参加させて頂いております。
また、骨軟部肉腫や転移性骨腫瘍の治療成績について、国内外の学会や英文論文で発表しております。
【基礎研究】
悪性腫瘍の増殖や転移のメカニズムを細胞生物学的に明らかにすることは、悪性腫瘍を制御する上で非常に重要な知見をもたらします。近年、増殖や転移のメカニズムに関与している因子が、癌の研究分野で数多く取り上げられていますが、骨軟部悪性腫瘍ではまだまだ研究が進んでいないのが現状です。当グループは、骨軟部悪性腫瘍の細胞生物学的増殖・転移メカニズムを明らかにするための基礎的研究、新規分子標的薬剤に対するin vitro、in vivoでの腫瘍増殖抑制効果とその機序の解明、遺伝子治療の基礎及び臨床研究を中心に行っています。
(1) 経皮的炭酸ガス投与による抗腫瘍効果の検討
悪性腫瘍においては腫瘍内の低酸素環境がその病態、進行、転移に深く関与していると言われております。当グループでは経皮的炭酸ガス吸収システムを用い低酸素環境を改善することによりマウスMFH/UPSモデルやマウス骨肉腫の肺転移モデル等において抗腫瘍効果を報告してきました。現在は、乳癌細胞株を使用してマウス骨転移モデルを作成し、経皮的炭酸ガス投与の抗腫瘍効果、骨転移の抑制効果、およびその機序の解明を目指し研究を行っております。本研究を臨床応用するべく今後大型動物での実験を含め更なる検討を加えて行く予定です。
(2) 新規分子標的薬剤に対するin vitro、in vivoでの腫瘍増殖抑制効果とその機序の解明
現在がん治療における分子標的薬剤は、年々新規薬剤が開発、承認されていますが、骨軟部肉腫に対して有効性が認められているものは少なく、そのメカニズムについても不明な点が多いのが現状です。IAP（Inhibitor of Apoptosis）ファミリータンパクの一つとして知られているsurvivinは、その発現抑制により細胞死を誘導し、既存抗がん薬の感受性を増強させると報告されています。骨軟部肉腫におけるsurvivinの役割を解明し、分子標的治療への臨床応用を目指した研究を行っております。また、IAPファミリータンパク質のendogenous antagonistとして作用するsmacについて，その模倣薬を用いて骨軟部肉腫における役割と既存の抗癌剤との併用効果について、研究を行っております。
(3) 骨軟部肉腫におけるミトコンドリアの機能解析と治療開発研究
悪性腫瘍においては古くからそのエネルギーの取得の方法として正常細胞が通常利用するミトコンドリア経路ではなく解糖系を利用すると言われていますが、その原因は明らかにされておりません。悪性骨軟部腫瘍においてミトコンドリア量が減少している事に注目し、ミトコンドリア量を増加させる事で抗腫瘍効果を示す事をin vitroで報告しました。現在は、AMPK agonistであるAICARがミトコンドリアを増加させることに着目し、AICAR投与によるミトコンドリアを介した抗腫瘍効果を検討中であります。さらに臨床応用へ向けた治療開発を検討中です。
(4) 悪性腫瘍の細胞生物学的増殖・転移メカニズムを明らかにするための基礎的研究
アポトーシスを阻害するDcR3の発現や、脂質代謝経路であるスフィンゴシン脂質代謝経路内のレセプターおよび酵素の発現、PKC（protein kinase C）δ、PKCε、PKD1(Protein kinase D1)の発現について骨軟部腫瘍について調査し、さらに悪性骨軟部腫瘍の細胞増殖における役割についての検討を行っています。
(5) 遺伝子治療の基礎および臨床研究
遺伝子治療の基礎研究として、siRNAを用いて悪性腫瘍の増殖・転移の制御に関する検討を、上述したDcR3, PKD1において開始しています。
英文原著論文（2016年以降）
(1) Fujiwara S, Kawamoto T, Kawakami Y, Koterazawa Y, Hara H, Takemori T, Kitayama K, Yahiro S, Kakutani K, Matsumoto T, Matsushita T, Niikura T, Koyanagi-Aoi M, Aoi T, Kuroda R, Akisue T. Acquisition of cancer stem cell properties in osteosarcoma cells by defined factors. Stem Cell Res Ther. 2020; 11(1):429.

(2) Kawamoto T, Hara H, Morishita M, Fukase N, Kawakami Y, Takemori T, Fujiwara S, Kitayama K, Yahiro S, Miyamoto T, Fujimoto T, Fujita I, Kakutani K, Matsumoto T, Matsushita T, Niikura T, Kuroda R, Akisue T. Prognostic influence of the treatment approach for pulmonary metastasis in patients with soft tissue sarcoma. Clin Exp metastasis. 2020; 37(4):509-517.

(3) Kawakami Y, Nonaka K, Fukase N, Amore A, Murata Y, Quinn PD, Luketich SK, Takayama K, Patel KG, Matsumoto T, Cummins JH, Kurosaka M, Kuroda R, Wagner WR, Fu FH, Huard J. A Cell-free Biodegradable Synthetic Artificial Ligament for the Reconstruction of Anterior Cruciate Ligament in a Rat Model. Acta Biomater. 2020; 29;S1742-7061(20)30635-8.

(4) Fujimoto T, Suzuki M, Sudo T, Fujita I, Sakuma T, Sakurai Y, Hirose T, Morishita M, Takata T, Tamari Y, Tanaka H, Andoh T, Kawamoto T, Hara H, Fukase N, kawakami Y, Shigemoto R, Matsumoto T, Ichikawa H, Ono K, Kuroda R, Akisue T. Boron neutron capture therapy for clear cell sarcoma. Appl Radiat Isot. 2020;166:109324.

(5) Uemura S, Mori T, Ishiko S, Takafuji S, Nino N, Yamamoto N, Hayakawa A, Nishimura N, Hara H, Kawamoto T, Akisue T, Iijima K. Retrospective analysis of high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation for high-risk pediatric osteosarcoma. Pediatr hematol Oncol. 2020; 37(4):337-343.

(6) Nagano A, Matsumoto S, Kawai A, Okuma T, Hiraga H, Matsumoto Y, Nishida Y, Yonemoto T, Hosaka M, Takahashi M, Yoshikawa H, Kunisada T, Asamura K, naka N, Emori M, Kubo T, Kawashima H, Kawamoto T, Yokoyama R, Tsukushi S, Sato K, Okamoto T, Hiraoka K, Morioka H, Tanaka K, Takagi T, Iwamoto Y, Ozaki T. Osteosarcoma in patients over 50 years of age: Multi-institutional retrospective analysis of 104 patients. J Orthop Sci. 2020;25(2):319-323.

(7) Kanda Y, Kakutani K, Yurube T, Zhang Z, Miyazaki S, Kakiuchi Y, Takeoka Y, Tsujimoto R, Miyazaki K, Kawamoto T, Takada T, Hoshino Y, Tabata Y, Kuroda R. A novel topical treatment for bone metastases using a gelatin hydrogel incorporating cisplatin as a sustained release system. J Orthop Res. 2020; 1-11.

(8) Takeoka Y, Yurube T, Morimoto K, Kunii S, Kanda Y, Tsujimoto R, kawakami Y, Fukase N, Takemori T, Omae K, Kakiuchi Y, Miyazaki S, Kakutani K, Takada T, Nishida K, Fukushima M, Kuroda R. Reduced nucleotomy-induced intervertebral disc disruption through spontaneous spheroid formation by the Low Adhesive Scaffold Collagen (LASCol). Biomaterials. 2020; 235:119781.

(9) Heng M, Gupta A, Chung PW, Healey JH, Vaynrub M, Rose PS, Houdek MT, Lin PP, Bishop AJ, Hornicek FJ, Chen YL, Lozano-Calderon S, Holt GE, Han I, Biau D, Niu X, Bernthal NM, Ferguson PC, Wunder JS; Japanese Musculoskeletal Oncology Group (JMOG); Soft Tissue Osteosarcoma International Collaborative (STOIC). The role of chemotherapy and radiotherapy in localized extraskeletal osteosarcoma. Eur J Cancer. 2020 Jan;125:130-141.

(10) Hara H, Kawamoto T, Fukase N, Kawakami Y, Takemori T, Fujiwara S, Kitayama K, Nishida K, Kuroda R, Akisue T.Gemcitabine and docetaxel combination chemotherapy for advanced bone and soft tissue sarcomas: protocol for an open-label, non-randomised, Phase 2 study. BMC Cancer.2019;19(1):725.

(11) Kawakami Y, Hambright WS, Takayama K, Mu X, Lu A, Cummins JH, Matsumoto T, Yurube T, Kuroda R, Kurosaka M, Fu FH, Robbins PD, Niedernhofer LJ, Huard J. Rapamycin Rescues Age-Related Changes in Muscle-Derived Stem/Progenitor Cells from Progeroid Mice. Mol Ther Methods Clin Dev ,2019;30(14):64-76.

(12) Takemori T, Kawamoto T, Ueha T, Toda M, Morishita M, Kamata E, Fukase N, Hara H, Fujiwara S, Niikura T, Kuroda R, Akisue T. Transcutaneous carbon dioxide application suppresses bone destruction caused by breast cancer metastasis. Oncol Rep. 2018 Oct;40(4):2079-2087.

(13) Urakawa H, Yonemoto T, Matsumoto S, Takagi T, Asanuma K, Watanuki M, Takemoto A, Naka N, Matsumoto Y, Kawai A, Kunisada T, Kubo T, Emori M, Hiraga H, Hatano H, Tsukushi S, Nishida Y, Akisue T, Morii T, Takahashi M, Nagano A, Yoshikawa H, Sato K, Kawano M, Hiraoka K, Tanaka K, Iwamoto Y, Ozaki T. Clinical outcome of primary giant cell tumor of bone after curettage with or without perioperative denosumab in Japan: from a questionnaire for JCOG 1610 study. World J Surg Oncol. 2018 Aug 8;16(1):160.

(14) Iwata E, Hasegawa T, Ueha T, Takeda D, Saito I, Kawamoto T, Akisue T, Sakai Y, Sasaki R, Kuroda R, Komori T. Transcutaneous carbon dioxide enhances the antitumor effect of radiotherapy on oral squamous cell carcinoma. Oncol Rep. 2018 Jul;40(1):434-442.

(15) Kamata E, Kawamoto T, Ueha T, Hara H, Fukase N, Minoda M, Morishita M, Takemori T, Fujiwara S, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M, Akisue T. Synergistic Effects of a Smac Mimetic with Doxorubicin Against Human Osteosarcoma. Anticancer Res. 2017;37(11):6097-6106.

(16) Ueha T, Kawamoto T, Onishi Y, Harada R, Minoda M, Toda M, Hara H, Fukase N, Kurosaka M, Kuroda R, Akisue T, Sakai Y. Optimization of antitumor treatment conditions for transcutaneous CO2 application: An in vivo study. Oncol Rep.2017;37(6):3688-94.

(17) Takeda D, Hasegawa T, Ueha T, Iwata E, Harada R, Sakakibara A, Kawamoto T, Minamikawa T, Sakai Y, Komori T. Induced Pluripotent-stem-cell Related Genes Contribute to De-differentiation in Oral Squamous Cell Carcinoma. Anticancer Res.2017;37(3):1075-82.

(18) Miyazaki S, Kakutani K, Sakai Y, Ejima Y, Maeno K, Takada T, Yurube T, Terashima Y, Ito M, Kakiuchi Y, Takeoka Y, Hara H, Kawamoto T, Sakashita A, Okada T, Kiyota N, Kizawa Y, Sasaki R, Akisue T, Minami H, Kuroda R, Nishida K. Quality of life and cost-utility of surgical treatment for patients with spinal metastases: prospective cohort study. Int Orthop.2017;41(6):1265-71.

(19) Morishita M, Kawamoto T, Hara H, Onishi Y, Ueha T, Minoda M, Katayama E, Takemori T, Fukase N, Kurosaka M, Kuroda R, Akisue T. AICAR induces mitochondrial apoptosis in human osteosarcoma cells through an AMPK-dependent pathway. Int J Oncol. 2017 Jan;50(1):23-30.

(20) Kakutani K, Sakai Y, Maeno K, Takada T, Yurube T, Kurakawa T, Miyazaki S, Terashima Y, Ito M, Hara H, Kawamoto T, Ejima Y, Sakashita A, Kiyota N, Kizawa Y, Sasaki R, Akisue T, Minami H, Kuroda R, Kurosaka M, Nishida K. Prospective Cohort Study of Performance Status and Activities of Daily Living After Surgery for Spinal Metastasis. Clin Spine Surg.2017;30(8):E1026-32.

(21) Takeda D, Hasegawa T, Ueha T, Sakakibara A, Kawamoto T, Minamikawa T, Sakai Y, Komori T. Decreased mitochondrial copy numbers in oral squamous cell carcinoma. Head Neck. 2016 Aug;38(8):1170-5.

(22) Iwata E, Hasegawa T, Takeda D, Ueha T, Kawamoto T, Akisue T, Sakai Y, Komori T. Transcutaneous carbon dioxide suppresses epithelial-mesenchymal transition in oral squamous cell carcinoma. Int J Oncol. 2016 Apr;48(4):1493-8.
英文症例報告（2016年以降）
(1) Kawakami Y, Hara H, Kawamoto T, Niikura T, Kuroda R, Akisue T. Extraskeletal Para-articular Osteochondroma of the Ankle Joint in a Child: A Case Report. JBJS Case Connect. 2020;10(2):e0274.

(2) Ikuta K, Kawamoto T, Hara H, Fukase N, Morishita M, Kuroda R, Akisue T. Solitary pancreatic lesion as the initial metastasis from osteosarcoma: Report of a rare case. J Orthop Sci. 2020; 25(4):724-728.

(3) Komatsu M, Yamamoto N, Kawamoto T, Kawakami Y, Hara H, Uemura S, Nishimura N, Akisue T, Kuroda R, Iijima K, Jimbo N, Kanzawa M, Kajimoto K, Itoh T, Hirose T. Soft tissue tumor with novel NR1D1-MAML1 fusion in a pediatric case. Virchows Arch. 2020; 477(6):891-895.

(4) Komatsu M, Kawamoto T, Kanzawa M, Kawakami Y, Hara H, Akisue T, Kuroda R, Nakamura H, Hokka D, Jimbo N, Itoh T, Hirose T. A novel EWSR1-VGLL1 gene fusion in a soft tissue malignant myoepithelial tumor. Genes Chromosomes Cancer. 59(4):249-254.

(5) Morishita M, Hara H, Katayama E, Kawamoto T, Fukase N, Takemori T, Fujiwara S, Nishida K, Kuroda R, Akisue T. Huge chronic expanding hematoma of the iliac bone following multiple hip surgeries: a case report. J Med Case Rep. 2018 Sep 4;12(1):265.

(6) Hara H, Kawamoto T, Fukase N, Katayama E, Takemori T, Fujiwara S, Sakai Y, Nishida K, Kuroda R, Akisue T. Successful First Gait of a Child With Hip-Disarticulation Prosthesis. Am J Phys Med Rehabil. 2018 Oct;97(10):e90-e92.

(7) Kitayama K, Kawakami Y, Fukui T, Oe K, Kuroda R, Niikura T. Rescue of ankylosing hip following open reduction and internal fixation of acetabular fracture by surgical resection of heterotopic ossification: A case report. Int J Surg Case Rep. 2018;53:107-111.

(8) Ikuta K, Kawamoto T, Hara H, Fukase N, Morishita M, Kuroda R, Akisue T. Solitary pancreatic lesion as the initial metastasis from osteosarcoma: Report of a rare case. J Orthop Sci. 2017 Oct 6. pii: S0949-2658(17)30252-X.

(9) Nomura T, Sakakibara S, Moriwaki A, Kawamoto T, Suzuki S, Ishimura T, Hashikawa K, Terashi H. Low-Grade Myxofibrosarcoma of the Rectus Abdominus Muscle Infiltrating into Abdominal Cavity: A Case Report. Eplasty.2017; 17(e6)

(10) Takemori T, Nakamura O, Yamagami Y, Nishimura H, Kawamoto T, Akisue T, Yamamoto T. A rare case of acute osteomyelitis due to Panton-Valentine leukocidin-positive community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus in a young healthy adult. Int J Surg Case Rep. 2017;33:4-7