はじめに
神戸大学脳神経内科では“World Class Care and Research”をモットーに研究活動を行っています。世界水準の診療には、世界水準の研究がかかせません。
脳神経内科は、難治性神経疾患の病態や高次脳機能のメカニズム・可塑性の解明といった臨床神経科学の最先端を担う研究科の側面を持ちます。臨床現場での疑問を大切にして、現在、そして未来の患者さんに何ができるかを考えながら、「治る脳神経内科」をめざして、基礎研究・臨床研究の両面から、神経疾患の病態解明、そして新しい検査や治療法の開発に取り組んでいます。
てんかん・脳生理
【担当 松本、十河】
てんかん・脳生理グループでは
- システム脳科学を応用した高次脳機能とてんかん病態のシステム的解明
- 高齢発症てんかんの学際的な病態研究
を推進しています。
言語・運動・思考といった脳の高次の営みは、大脳の各領域がネットワークを形成しシステムとして機能することで遂行されます。代表的神経疾患の1つであるてんかんでは、大脳皮質の神経細胞が過剰興奮する性質を獲得し、脳機能ネットワークを通しててんかん発作の症状が出現します。すなわち、てんかん病態は正常脳機能と表裏一体で、病態解明には脳のシステム的理解が欠かせません。
私達は非侵襲的な神経画像や脳波を用いた脳表からの直接の神経活動計測に、ネットワーク解析や脳情報解読といった最新のシステム神経科学的解析手法を取り入れ、高次脳機能とてんかん病態のシステム的解明、および病態下の脳機能の可塑性研究を推進しています。ヒトを対象とした臨床システム神経科学研究の推進には学際的な研究が重要であり、本学・国内外の施設と積極的に共同研究を展開しています。
皮質皮質間誘発電位（cortico-cortical evoked potential）による言語ネットワークの可視化
超高齢社会となった日本では高齢発症てんかんが増えてきています。中高年になり神経細胞が過剰興奮をきたす背景病態として、軽度認知障害から病初期のアルツハイマー病態やくすぶり型の自己免疫介在性脳炎が注目されています。
てんかん性放電を神経過剰興奮の生理マーカーとして位置づけ、神経免疫・認知症グループと連携し、電気生理学に免疫・画像・認知神経科学の手法を組み合わせ、ベンチからコホート研究まで幅広く、高齢者てんかんと背景疾患の病態解明、そしてバイオマーカーや治療法の開発に取り組んでまいります。同時に、生理マーカーして脳活動を長時間計測するためには、簡易に装着できるウェアラブル脳波デバイスの開発が重要であり、医工連携でデバイス開発も推進しています。
主要業績
- Nakae T, Matsumoto R, Kunieda T, et al. Connectivity Gradient in the Human Left Inferior Frontal Gyrus: Intraoperative Cortico-Cortical Evoked Potential Study. Cereb Cortex 2020, e-pub, doi: 10.1093/cercor/bhaa065
- Usami K, Korzeniewska A, Matsumoto R, et al. The neural tides of sleep and consciousness revealed by single-pulse electrical brain stimulation. Sleep 2019 Feb 22. pii: zsz050.
- Togo M, Hitomi T, Murai T, et al. Short "Infraslow" Activity (SISA) With Burst Suppression in Acute Anoxic Encephalopathy: A Rare, Specific Ominous Sign With Acute Posthypoxic Myoclonus or Acute Symptomatic Seizures. J Clin Neurophysiol 35:496-503, 2018
- Matsumoto R, Nair DR, LaPresto E, et al. Functional connectivity in the human language system: a cortico-cortical evoked potential study. Brain 127:2316-30, 2004
認知症
【担当 古和、関谷】
超高齢社会の日本では、すでに600万人以上が認知症を発症し、今後も増加することが見込まれており、その対策が求められています。
本院は神戸市より委託をうけた認知症疾患医療センターであり、精神科・神経科とともにこのセンターの運営に参加し、専門外来メモリークリニックを開設しています。ここでは、神戸市が全国に先駆けて実施している認知症神戸モデルにおいて認知機能検診において認知症を疑われた方を含めて、認知症かどうか、認知症であった場合の原因疾患の鑑別、とくに治療可能な高齢者てんかんや特発性正常圧水頭症、慢性硬膜下血腫を見逃さないよう注意深く診断を進めています。また、診断後の適切な薬物選択や非薬物介入を可能とするための療養環境整備を行い、患者家族へ満足度の高い医療を提供しています。診断を受けた方には、認知症の根本治療を目指した治療薬開発に関する研究（治験）や、認知症患者に合併するてんかんの有病率や、その有無と病状進行の関係を明らかとする研究などにご参加いただくことも可能です。
認知症患者数やその症状悪化の緩和を目指すため、メモリークリニックへ受診する前の地域において認知症の早期発見を可能とする社会システムの構築や、負担の少ない家庭でも可能な検査方法の開発、さらに多くの人が希望している認知症の予防を可能とするためにのランダム化比較試験を丹波市において開始しました（J-MINT Prime研究）。またこうした取り組みを実践する場として、神戸大学では認知症予防事業“コグニケア”を神戸市はじめ兵庫県内で展開し、その中心的な役割を本グループが担っています1) 。
基礎研究では、アルツハイマー病の脳内に大量に蓄積する老人斑の構成蛋白Aβの産生を抑制するタンパク質としてgalectin 3–binding protein (GAL3BP)を同定しました2) 。
これらの臨床・研究活動を通じて、認知症施策推進大綱でうたわれる認知症における｢共生｣と｢予防｣の実現を目指します。
主要業績
- コグニケア | 認知症を学び、予防を目指そう
- Seki T, Kanagawa M, Kobayashi K, et al. Galectin 3-binding protein suppresses amyloid-β production by modulating β-cleavage of amyloid precursor protein. J Biol Chem 295:3678-3691, 2020
神経電気診断（electrodiagnosis: EDX）
【担当 関口】
神経筋疾患の診断の補助に神経伝導検査・筋電図検査（NCS/EMG）は必須で、その結果を他の臨床情報と併せて診断に役立てる診療領域をEDX medicineと言います。EDX consultantになるには専門的なトレーニングが必要で、その適切な教育方法について研究しています。
また末梢神経障害や運動ニューロン疾患の病態を理解するための、新たな筋電図技術・装置の開発を行っています。例えば小さな面積に微小電極を集積した高密度表面筋電図による運動ニューロン病の早期診断（図）や、超音波検査と筋電図検査の同時記録装置の開発などです。
筋電図自体は40年以上前に方法論が確立された検査法ですが、まだわかっていないことが多く、現代の技術を応用して進化させていくことで、さらに有用なツールになる可能性があります。また神経筋超音波もEDX medicineに含まれるようになり、現在スペックルトラッキング法を用いた横隔膜評価法について研究を進めています。
主要業績
- Sekiguchi K, Hashimoto R, Noda Y, et al. Diaphragm involvement in immune checkpoint inhibitor-related myositis. Muscle Nerve 2019, 60: E23-E25.
- Noda Y, Sekiguchi K, Kohara N, et al. Ultrasonographic diaphragm thickness correlates with compound muscle action potential amplitude and forced vital capacity. Muscle Nerve 2016, 53: 522-527.
- Sekiguchi K, Kanda F, Mitsui S, et al. Fibrillation potentials of denervated rat skeletal muscle are associated with expression of cardiac-type voltage-gated sodium channel isoform Nav1.5. Neurophysiol 2012, 123: 1650-1655.
免疫性神経疾患
【担当 千原】
神経疾患の多様性の一方で、免疫性神経疾患から神経変性疾患、脳梗塞に到るまで、神経炎症と免疫の関わりが次々明らかになっています。私たちは神経疾患と免疫応答・炎症反応の関わりの解明を目指しています。
過剰な免疫応答は自己免疫疾患の原因となり、極端な免疫抑制はがんや慢性感染症の誘因となります。超高齢社会を迎え、神経変性疾患の病態研究は喫緊の課題ですが、加齢による免疫力低下と神経疾患の関連には一定の見解がありません。我々のグループでは免疫恒常性の維持が健康的な老化に必要であるという仮説に基づいて、神経炎症や神経変性過程における全身性の免疫応答の特徴を解析し、治療介入可能な表面受容体やサイトカインシグナルを同定し、その制御機構を明らかにすることを目的としています。
具体的には、多発性硬化症、視神経脊髄炎、自己免疫性脳炎、認知症患者等の末梢血や髄液検体を用いてフローサイトメトリーによるリンパ球フェノタイプ解析やRNA-seqなどでの網羅的な遺伝子発現解析から、神経細胞と免疫細胞の相互作用に関わる鍵となるシグナル伝達経路とその制御転写機構を明らかにし、病態に即した新規治療薬の開発に取り組んでいます。
学内、学外問わず基礎医学分野・臨床医学分野における共同研究も積極的に行っております。また、学生教育の一環として2週間に一度程度、基礎科学のトップジャーナルに発刊された神経と免疫に関わる論文の抄読会を行なっています。ご興味をお持ちの方はお気軽にご連絡ください。
千原 chiharan@med.kobe-u.ac.jp
現在行なっている研究（学内倫理委員会承認番号）
- 炎症性神経疾患の病態に関与するバイオマーカー探索に関する研究 (No.1381)
- 免疫性神経疾患を対象とした免疫病態の研究 (No.B190098)
- 自己免疫性辺縁系脳炎の病態を反映したバイオマーカーの探索 (No.B190152)
- 視神経脊髄炎に対するミコフェノール酸モフェチルによる再発抑制と安全性確認のためのオープン試験 (No.CRB5180009)
Neuroimmunological Diseases (Norio Chihara, Assistant Professor)
Multiple sclerosis (MS) and Neuromyelitis optica (NMO) are rare intractable neurological diseases that present in clinically diverse ways. Since disease onset can occur at a young age, neurological disability can develop during middle age, increasing the social burden on the lives of patients and their families, as well as producing significant medical expenses. An imbalance between autoimmunity and immune tolerance is thought to be key in pathogenesis. We utilize a systems biology approach to understand co-inhibitory molecular circuits in MS and NMO, as well as to discover novel targets of co-inhibitory receptors (co-iRs) to induce immune tolerization. We are further analyzing sorted subpopulations of T-cells and B-cells by global gene expression analysis and construct the molecular network for co-iRs regulation. Our aim it to uncover the molecular network underlying dysfunctional immune tolerance in MS and NMO. Newly identified co-inhibitory molecules can serve as a complementary treatment target to current treatments, allowing the realization of precision medicine to reduce the burden on patients’ lives and their medical costs. Furthermore, this platform will also be applicable to other refractory immune-mediated neurological diseases, such as autoimmune encephalitis and dementia.
主要業績
- Chihara N, Madi A, Kondo T, et al. Induction and Transcriptional Regulation of the Co-Inhibitory Gene Module in T Cells. Nature 558: 454-459, 2018
- Chihara N, Aranami T, Sato W, et al. Interleukin 6 Signaling Promotes Anti-Aquaporin 4 Autoantibody Production From Plasmablasts in Neuromyelitis Optica. Proc Natl Acad Sci U S A 108(9): 3701-3706，2011
神経変性疾患
【担当 上田、関谷】
脳神経内科の領域にはいまだ原因が不明で根本的な治療法のない疾患が数多く存在します。その代表は脊髄小脳変性症やパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患で、一旦発症すると日常生活に支障を来し、患者さんやご家族に大きな負担をもたらします。
また小児期に発症する遺伝性神経疾患に関しても患者さんの成長に伴う成人科への移行（トランジション）の必要性が議論され、脳神経内科でも診療する機会が多くなりました。これらの神経変性疾患や希少疾患に対して、診断法の確立や病態機序の解明、新たな治療薬の開発に寄与することを目的として研究を行っています。
臨床研究としては、近年技術的な進歩のみられるMRIやSPECT、PETなどの放射線画像検査、核医学検査を用いて、神経変性や脳萎縮に対する定性的／定量的評価を行います。特にMRIでは三次元画像による脳容積の解析（volumetry）に加えて、拡散テンソル画像（DTI）や磁化率強調画像（SWI）などの手法を組み合わせて各種疾患の病態を評価しています。
基礎研究では分子遺伝学や病理学的な手法を用いて、パーキンソン病関連疾患をはじめとした孤発性／遺伝性神経変性疾患の研究を行っています。αシヌクレイン特異的発現マウスモデルの作成や、αシヌクレインの凝集過程を捉える手法を検討し、神経変性に伴って異常蛋白質が伝播していく過程のin vivoでの解析を試みています。またゲノムワイド関連解析（GWAS）などで得られた知見から新規治療候補薬の検索を行い、今後の治療法開発を目指しています。
主要業績
- Sekiya H, Kowa H, Koga H, et al. Wide distribution of alpha-synuclein oligomers in multiple system atrophy brain detected by proximity ligation. Acta Neuropathol 2019 Mar;137(3):455-466.
- Uenaka T, Satake W, Cha PC, et al. In silico drug screening by using genome-wide association study data repurposed dabrafenib, an anti-melanoma drug, for Parkinson's disease. Hum Mol Genet 2018 Nov 15;27(22):3974-3985.
- Endo H, Sekiguchi K, Shimada H, et al. Low signal intensity in motor cortex on susceptibility-weighted MR imaging is correlated with clinical signs of amyotrophic lateral sclerosis: a pilot study. J Neurol 2018 Mar;265(3):552-561
- Ueda T, Kanda F, Nishiyama M, et al. Quantitative analysis of brain atrophy in patients with xeroderma pigmentosum group A carrying the founder mutation in Japan. J Neurol Sci 2017 Oct 15;381:103-106.