脂質研究

炎症収束性/惹起性脂質メディエーターと疾病

炎症反応は本来、外的傷害に対する生体の防御反応ですが、慢性化すると不可逆的な組織障害を引き起こすため、生体にとって適切なタイミングでの炎症収束プロセスが必要です。従来、炎症収束プロセスは、炎症惹起性サイトカイン・脂質メディエーターの産生低下・希釈に伴って「受動的に」進行するプロセスであると捉えられてきましたが、近年、炎症収束プロセスは、特異的な脂質メディエーターによって制御される「能動的な」プロセスであることが明らかになりつつあります。

炎症が収束過程に向かう際、炎症局所の内皮細胞・上皮細胞ならびに循環血液中から集積する血小板・好中球・好塩基球・マクロファージ等が持つ特異的な酵素活性により、高度不飽和脂肪酸を基質として炎症収束性脂質メディエーターが産生されます。このメディエーター群は、リポキシン群・レゾルビン群・プロテクチン群・マレイシン群の4つのファミリーからなり、特異的なG蛋白共役受容体を介して生理作用を発揮し①好中球の遊走・活性化を抑制し、好中球のアポトーシスを促進する②炎症性サイトカインの分泌を伴わないマクロファージの貪食能を高めることで炎症部位に残存するアポトーシス好中球・組織デブリスを除去することが知られています。これらの作用により炎症は能動的に収束へと向かい、生体恒常性が保たれることが分かってきました。疾病における特徴的な脂質メディエータープロファイルを明らかとすることで、新しい視点からの病態の理解と新たな治療戦略の発見に繋げたいと考えています。

イノシトールリン脂質代謝酵素の異常と疾病

ホスホイノシタイドの中でPI3-キナーゼによって生成されるPI(3,4,5)P3やPI(3,4)P2は刺激を受けていない細胞ではほとんど存在しないが、ホルモンなどの刺激を受けると生成され細胞膜に蓄積します。するとこれらの脂質に特異的に結合するドメインを持つタンパク質AktやPDK1が膜へリクルートされ活性化されます。このシグナル伝達経路はインスリンシグナルの中核をなし、その異常はがんや糖尿病に繋がっています。またPI(3)PやPI(4,5)P2やPI(3,5)P2などを特異的に結合するドメインも多く見つかり、個々のホスホイノシタイドが特異的に結合するドメインを介して、様々な蛋白質の機能を修飾していることが明らかになってきております。また多くの疾病において、各種ホスホイノシタイドを特異的に分解するホスファターゼの変異がその原因になりうることも証明されています。たとえば、PI(3,4,5)P3を分解する酵素PTENの変異はPI(3,4,5)P3の蓄積を引き起こし、アポトーシスを抑制して細胞のがん化を促進しています。一方で、SHIP2やSKIPというPI(3,4,5)P3分解酵素の異常も同じくPI(3,4,5)P3の蓄積を引き起こしますが、がんにはならずに、むしろインスリンシグナルの異常による糖代謝不全を引き起こします。またPI(3,5)P2ホスファターゼの変異はmyopathyを引き起こし、OCRLというPI(4,5)P2 ホスファターゼの変異は腎不全を引き起こします。細胞内のホスホイノシタイドは様々なホスファターゼによりその量と局在が厳密にコントロールされています。この事実は非常に重要で、特異的な酵素によるホスホイノシタイド量の空間的制御が異なった下流分子を制御できることを示しています。またホスホイノシタイドは脂質であり、生体膜中に存在するため、それらの脂質に結合するタンパク質はホスホイノシタイドの存在する生体膜上でのみ活性化されます。今日までホスホイノシタイドによるタンパク質の特定の膜へのターゲテイングと、それを介したシグナルの時間的、空間的制御についての研究は少ないです。しかし、その重要性や革新性から考えて緊急に取り組む必要があり、ホスホイノシタイド代謝異常によって生じる数多くの重篤な疾病の治療を考える上でも極めて重要な研究であると考えています。

トランス脂肪酸と動脈硬化性疾患

日本人におけるトランス脂肪酸と動脈硬化性疾患との関連性はいまだ明らかではありません。本学循環器内科との共同研究で、動脈硬化性疾患患者さんの血中トランス脂肪酸濃度の分析を進めています。質量分析総合センターではヒト血清トランス脂肪酸の高精度な分析技術(同一血清からの6回繰り返し分析にて%RSD 2%)を提供しています。

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