研究・業績 研究・業績

研究・業績

外傷グループ
▲外傷グループ
【臨床研究】
私たちは、これまでに数多くの偽関節をはじめとする難治骨折の治療に携わってきました。難治骨折を何とか治すため、さらには、骨折をただ治すだけではなく、より早く治すための、次世代の骨折治療に関する基礎研究、臨床研究を行っています。偽関節・骨髄炎などの難治骨折患者を対象に「難治骨折診」を開設しております。
http://www.kobe-seikei.movabletype.io/pickup/clinic-for-non-union-fracture.html

難治骨折診

当科では、平成12年1月1日以降に骨折・骨癒合不全・外傷後骨髄炎の治療を受けた患者さん(現在入院中の患者さんおよび既に退院した患者さん)を対象に「骨折・骨癒合不全・外傷後骨髄炎の臨床経過」について調査研究を実施しております。また、平成28年8月以降にMasquelet法(骨欠損部に一定期間留置した骨セメントを取り出した後に自家骨を移植する方法)で手術を受けられた患者さんを対象に研究を実施しております。内容については<「骨折・骨癒合不全・外傷後骨髄炎の臨床経過」の調査研究>および<「Masquelet法で手術を施行した患者の術中病理検体と画像検査を用いた観察研究」>をご覧ください。
(1) 日本で初めてのBMP承認を目指した治験
骨折した骨が治らないとき、骨に欠損があるときには、骨癒合(骨が治ること)を目指して自分の腸骨(骨盤)の一部を移植する自家骨移植術が行われることが多いです。自家骨移植術は有効な治療手段ですが、問題点もあります。それはすなわち、自分の体の無傷な部分を切開し、骨を採らなければいけないということです。移植用の骨を採取した部位に感染症や骨折という合併症が起こることがあります。また、移植用の骨を採取した部位からの出血は避けられませんし、術後の痛みもある程度伴います。さらに、腸骨から採取できる骨の量には限界があり、大きな骨欠損を補充し切れないこともあります。これらの問題が克服できれば、患者さんにとって大きなメリットになります。
神戸大学病院整形外科で、新しい骨癒合促進法の治験を実施します。BMP(Bone morphogenetic protein)という骨を作るタンパク質があります。BMPを含有した製品は欧米や韓国などでは既に承認され、多くの患者さんの治療に用いられています。しかし日本では未だに臨床使用が承認されていません。日本で初めて、BMPの製造販売承認を得るための治験を神戸大学病院にて行います。神戸大学病院治験審査委員会で2019年11月に治験実施の承認を受けました。限定された患者数で主に安全性を、同時に有効性も評価します。大腿骨、脛骨、上腕骨の骨折後治療を受けても骨癒合が得られない偽関節患者さん合計8名を対象とします。この治療ではBMPを人工骨に添加して、骨が治っていない部位、骨が欠けている部位に補充します。人工骨は既に多くの症例で臨床使用されているものです。このBMPと人工骨を組み合わせた製品はオステオファーマ社が開発したもので、治験ではこれを使用します。この治療がヒトにおいて安全で有効であることが分かれば、自家骨移植の代替手段となる可能性があり、上記した自家骨移植の問題が克服できることになります。自家骨移植をしなくても骨を治せる新たな治療法となれば、患者さんが得るメリットは大きいです。
(2) 炭酸ガスによる骨折治癒促進療法
私たちは、「炭酸ガス経皮吸収療法」を行うと、骨折した脚の血流が良くなり、骨折が早く治るということを動物実験で証明しました。この炭酸ガス療法を骨折患者さんの通常の治療に追加して行い、安全性と有効性を確認する臨床試験を神戸大学病院にて実施しました。炭酸ガス療法はヒト骨折患者において安全に実施できること、また、骨折している脚の血流を増加させる作用があることを確認し、論文報告しました。本臨床試験の成果は、「炭酸ガス経皮吸収は安全に骨折患者の患肢血流を増加できる -臨床試験の報告-」という題目で第43回日本骨折治療学会(2017年7月)にて新倉が発表し、平成29年度日本骨折治療学会・学会賞を受賞しました。また、国際学会であるThe 16th ORS ISFR(Orthopaedic Research Society International Section of Fracture Repair) 2018 Biennial Workshop(2018年11月)においても本臨床試験の成果を新倉が発表し、Best Presentation Award(Clinical study)を受賞しました。現在は、適応を慎重に考慮して、患者さんを限定してこの治療を実施しています。将来的には、骨折を早く治す、より確実に治すといった用途の、標準的な骨折治癒促進法へと発展させるべく研究を継続しています。
(3) 難治骨折(偽関節)に対する骨・血管再生療法(医師主導治験)
この治療法は、骨折が長期間経過しても治らない偽関節の患者さんにおいて、自分の血液の中から骨や血管のもとになる細胞となる能力のある細胞(CD34陽性細胞)を取り出し、骨が治らないところに移植して骨を治そうというものです。これまでに、神戸ポートアイランドにある神戸医療産業都市推進機構(旧:先端医療振興財団)との共同研究として各種研究を行ってきました。偽関節の患者さん7名に対して第I・II相臨床試験として細胞移植を実施し、全員で骨が治り良好な治療成績が得られ、安全性も確認されました。第14回ECTES(European Congress of Trauma and Emergency Surgery 欧州外傷学会;2013年5月・リヨン フランス)において、新倉が報告した本臨床試験の成果「Local Transplantation of G-CSF-Mobilized CD34+ Cells for Patients with Femoral and Tibial Nonunion: Phase 1/2 Clinical Trial」がBest Oral Presentation Awardを受賞しました。
次の段階として、厚生労働省に届け出て新しい治療技術の承認を得るための臨床試験である「医師主導治験」を、当院整形外科を含む5つの医療機関で行いました。脛骨骨幹部骨折後の偽関節患者さん15名、大腿骨骨折後の偽関節患者さん10名を対象にCD34陽性細胞移植による骨・血管再生療法を実施しました。この治験における患者登録は終了致しました。今後は治験参加患者さんの臨床データを集積し、これを解析して治療の有効性、安全性を検討します。この治療にご興味のある方は、https://www.fbri-kobe.org/fracture/をご覧ください。
【基礎研究】
骨折治癒促進・骨再生をテーマに基礎研究を行っています。研究成果を米国整形外科学会(AAOS)、米国整形外科基礎学会(ORS)、国際骨折治療学会(ISFR)、日本整形外科学会、日本骨折治療学会など国内外の主要学会で報告しています。
(1) 炭酸ガス経皮吸収を用いた骨再生・骨折治癒促進法の開発
炭酸ガスを効率的に経皮吸収させるシステムを骨再生・骨折治癒促進に応用する研究を行っています。動物の骨折モデルを用いた研究(Koga, Niikura, et al. J Bone Joint Surg Am 2014)や、骨欠損モデルを用いた研究(Kuroiwa et al. Int Orthop 2019)、骨折後に炭酸ガス経皮吸収を行うタイミングについての研究(Oda et al. J Orthop Sci 2019)が英文雑誌に掲載されています。骨延長モデルや糖尿病骨折モデルを用いた研究も進行中です。さらに、骨折を治療するだけでなく、骨折の原因となる骨粗鬆症の治療に炭酸ガス経皮吸収を応用する研究も行っています。これらの研究成果は関連学会にて高い評価を受け、第39回および第43回日本骨折治療学会(2013年6月、2017年7月)にて、新倉がそれぞれ報告した「炭酸ガス経皮吸収による骨折治癒促進の試み」と「炭酸ガス経皮吸収は安全に骨折患者の患肢血流を増加できる -臨床試験の報告-」が日本骨折治療学会・学会賞を、第16回 ORS ISFR (Orthopaedic Research Society International Section of Fracture Repair, 2018年11月) Biennial Workshop において新倉が報告した「Topical cutaneous application of carbon dioxide using a hydrogel is a novel treatment option to assist fracture repair -Results of a clinical trial」がBest presentation award (Clinical Study)を受賞しました。4th AOTrauma Asia Pacific Scientific Congress(2019年5月、台北)においては、隈部が報告した「Effect of Transcutaneous Application of CO2 on Bone Regeneration in Distraction Osteogenesis」がYoung Investigator Awardを受賞しました。
(2) BMPを用いた新たな骨欠損治療法の開発
Bone Morphogenetic Protein(BMP)は骨誘導能を有するタンパクであり、海外では難治性骨折の治療に臨床で用いられていますが、日本では未だ使用できないのが現状です。我々は、動物の骨欠損モデルを用いて、BMPを含有させた人工骨の良好な骨修復能を報告しました(Kuroiwa et al. Int Orthop 2019)。臨床では、偽関節患者を対象とし、このBMPを含有させた人工骨を手術に用いる日本初の治験を実施しています。
(3) 新しい骨折治癒・骨再生促進療法の開発を目指した研究
骨折を早く治す、難治性骨折を確実に治癒させることを目標として、様々な新しい骨折治癒促進療法の研究を行っています。
  1. 現在再生医療のトピックであるiPS細胞(人工多能性幹細胞)を用いた骨再生・難治性骨折治療への応用についての研究を行っています(Dogaki et al. Int Orthop 2014)。
  2. 我々は、大腿骨髄腔内から自家骨を採取するReamer Irrigator Aspirator(RIA) という器械を大規模骨欠損症例に対する骨移植手術などに用いています。この際に得られる骨組織から細胞を抽出し、その特性を調べています。また、その細胞を用いて低出力超音波パルス(Low Intensity-pulsed Ultrasound: LIPUS)を照射し、骨の再生に有利な反応がみられるか研究しています。
(4) 骨癒合不全(偽関節)の成因に関する研究
骨癒合不全(偽関節)は全骨折の5-10%に起こると言われ、治療に難渋するため、臨床上大きな問題となっています。しかし、その成因については未だ不明な点も多く、これが解明されれば治療への応用も期待されます。これまでに、ラットの大腿骨骨折において正常治癒モデルおよび偽関節モデルを作成し、それぞれの骨折部での遺伝子発現を経時的に調べて比較検討しています(Niikura et al. J Orthop Res 2006, Koh et al. J Orthop Res 2011, Oda et al. BMC Musculoskelet Disord 2019)。また、SDF-1/CXCR4シグナルが糖尿病ラット骨折モデルの治癒過程においてどのように発現しているかを調べ、骨癒合遅延に影響を与える可能性について研究を行っています(Arakura et al. Int Orthop 2017)。
英文原著論文(2015年以降)
(1) Niikura T, Oe K, Sakai Y, Iwakura T, Fukui T, Nishimoto H, Hayashi S, Matsumoto T, Matsushita T, Maruo A, Yagata Y, Kishimoto K, Sakurai A, Kuroda R.  Insufficiency and deficiency of vitamin D in elderly patients with fragility fractures of the hip in the Japanese population.J Orthop Surg (Hong Kong). 2019;27(3):2309499019877517.

(2) Niikura T, Iwakura T, Omori T, Lee SY, Sakai Y, Akisue T, Oe K, Fukui T, Matsushita T, Matsumoto T, Kuroda R. Topical cutaneous application of carbon dioxide via a hydrogel for improved fracture repair: results of phase I clinical safety trial. BMC Musculoskelet Disord. 2019;20(1):563.

(3) Inoue M, Sakai Y, Oe K, Ueha T, Koga T, Nishimoto H, Akahane S, Harada R, Lee SY, Niikura T, Kuroda R. Transcutaneous carbon dioxide application inhibits muscle atrophy after fracture in rats. J Orthop Sci. 2019. S0949-2658(19)30122-8.

(4) Kuroiwa Y, Niikura T, Lee SY, Oe K, Iwakura T, Fukui T, Matsumoto T, Matsushita T, Nishida K, Kuroda R. Escherichia coli-derived BMP-2-absorbed β-TCP granules induce bone regeneration in rabbit critical-sized femoral segmental defects. Int Orthop. 2019;43(5):1247-1253.

(5) Kuroiwa Y, Fukui T, Takahara S, Lee SY, Oe K, Arakura M, Kumabe Y, Oda T, Matsumoto T, Matsushita T, Akisue T, Sakai Y, Kuroda R, Niikura T. Topical cutaneous application of CO2 accelerates bone healing in a rat femoral defect model. BMC Musculoskelet Disord. 2019;20(1):237.

(6) Oda T, Iwakura T, Fukui T, Oe K, Mifune Y, Hayashi S, Matsumoto T, Matsushita T, Kawamoto T, Sakai Y, Akisue T, Kuroda R, Niikura T. Effects of the duration of transcutaneous CO2 application on the facilitatory effect in rat fracture repair. J Orthop Sci. 2019 ;S0949-2658(19)30292-1.

(7) Oda T, Niikura T, Fukui T, Arakura M, Oe K, Mifune Y, Hayashi S, Matsumoto T, Matsushita T, Kuroda R. Ras associated with diabetes may play a role in fracture nonunion development in rats. BMC Musculoskelet Disord. 2019;20(1):602.

(8) Kuroiwa Y, Niikura T, Lee SY, Oe K, Iwakura T, Fukui T, Matsumoto T, Matsushita T, Nishida K, Kuroda R. Escherichia coli-derived BMP-2-absorbed β-TCP granules induce bone regeneration in rabbit critical-sized femoral segmental defects. Int Orthop.2018. [Epub ahead of print]

(9) Takahara S, Lee SY, Iwakura T, Oe K, Fukui T, Okumachi E, Waki T, Arakura M, Sakai Y, Nishida K, Kuroda R, Niikura T. Altered expression of microRNA during fracture healing in diabetic rats. Bone Joint Res. 7(2):139-147, 2018.

(10) Ueha T, Oe K, Miwa M, Hasegawa T, Koh A, Nishimoto H, Lee SY, Niikura T, Kurosaka M, Kuroda R, Sakai Y. Increase in carbon dioxide accelerates the performance of endurance exercise in rats. J Physiol Sci. 68(4):463-470, 2018.

(11) Shoda E, Kitada S, Sasaki Y, Hirase H, Niikura T, Lee SY, Sakurai A, Oe K, Sasaki T. Proposal of new classification of femoral trochanteric fracture by three-dimensional computed tomography and relationship to usual plain X-ray classification. J Orthop Surg (Hong Kong). 25(1):2309499017692700, 2017.

(12) Lee SY, Niikura T, Iwakura T, Fukui T, Kuroda R. Clinical Experience With the Use of Low-Intensity Pulsed Ultrasound (LIPUS) in the Treatment of Atypical Femoral Fractures. J Orthop Trauma. 31(7):S2, 2017.

(13) Akahane S, Sakai Y, Ueha T, Nishimoto H, Inoue M, Niikura T, Kuroda R. Transcutaneous carbon dioxide application accelerates muscle injury repair in rat models. Int Orthop. 41(5):1007-1015, 2017.

(14) Arakura M, Lee SY, Takahara S, Okumachi E, Iwakura T, Fukui T, Nishida K, Kurosaka M, Kuroda R, Niikura T. Altered expression of SDF-1 and CXCR4 during fracture healing in diabetes mellitus. Int Orthop. 41(6):1211-1217, 2017.

(15) Kumabe Y, Lee SY, Waki T, Iwakura T, Takahara S, Arakura M, Kuroiwa Y, Fukui T, Matsumoto T, Matsushita T, Nishida K, Kuroda R, Niikura T. Triweekly administration of parathyroid hormone (1-34) accelerates bone healing in a rat refractory fracture model. BMC Musculoskelet Disord. 21;18(1):545, 2017.

(16) Lee SY, Niikura T, Iwakura T, Sakai Y, Kuroda R, Kurosaka M.Thrombin-antithrombin III complex tests. J Orthop Surg (Hong Kong) 1;25(1):170840616684501, 2017

(17) Niikura T, Lee SY, Iwakura T, Sakai Y, Kuroda R, Kurosaka M. Antibiotic-impregnated calcium phosphate cement as part of a comprehensive treatment for patients with established orthopaedic infection. J Orthop Sci. 21(4):539-45, 2016.

(18) Takahara S, Niikura T, Lee SY, Iwakura T, Okumachi E, Kuroda R, Kurosaka M. Human pseudoarthrosis tissue contains cells with osteogenic potential. Injury. 47(6):1184-90, 2016

(19) Waki T, Lee SY, Niikura T, Iwakura T, Dogaki Y, Okumachi E, Oe K, Kuroda R, Kurosaka M. Profiling microRNA expression during fracture healing. BMC Musculoskelet Disord. 16;17:83, 2016

(20) Dogaki Y, Lee SY, Niikura T, Koga T, Okumachi E, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M. Effects of parathyroid hormone 1-34 on osteogenic and chondrogenic differentiation of human fracture haematoma-derived cells in vitro. J Tissue Eng Regen Med. 10(10):E365-E371, 2016

(21) Waki T, Lee SY, Niikura T, Iwakura T, Dogaki Y, Okumachi E, Kuroda R, Kurosaka M. Profiling microRNA expression in fracture nonunions: Potential role of microRNAs in nonunion formation studied in a rat model. Bone Joint J 97-B(8):1144-51, 2015

(22) Okumachi E, Lee SY, Niikura T, Iwakura T, Dogaki Y, Waki T, Takahara S, Ueha T, Sakai Y, Kuroda R, Kurosaka M. Comparative analysis of rat mesenchymal stem cells derived from slow and fast skeletal muscle in vitro. Int Orthop 39(3):569-76, 2015

(23) Chinzei N, Hiranaka T, Niikura T, Tsuji M, Kuroda R, Doita M, Kurosaka M. Comparison of the Sliding and Femoral Head Rotation among Three Different Femoral Head Fixation Devices for Trochanteric Fractures. Clin Orthop Surg 7(3):291-7, 2015

(24) Chinzei N, Hiranaka T, Niikura T, Fujishiro T, Hayashi S, Kanzaki N, Hashimoto S, Sakai Y, Kuroda R, Kurosaka M. Accurate and Easy Measurement of Sliding Distance of Intramedullary Nail in Trochanteric Fracture. Clin Orthop Surg 7(2):152-7, 2015

(25) Niikura T, Sakai Y, Lee SY, Iwakura T, Kuroda R, Kurosaka M. Rate of venous thromboembolism after complex lower-limb fracture surgery without pharmacological prophylaxis. J Orthop Surg (Hong Kong) 23(1):37-40, 2015

(26) Niikura T, Sakai Y, Lee SY, Iwakura T, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M. D-dimer levels to screen for venous thromboembolism in patients with fractures caused by high-energy injuries. J Orthop Sci 20(4):682-8, 2015

(27) Sakata R, Iwakura T, Reddi AH. Regeneration of Articular Cartilage Surface: Morphogens, Cells, and Extracellular Matrix Scaffolds. Tissue Eng Part B Rev 21(5):461-73, 2015
英文症例報告(2015年以降)
(1) Sasaki Y, Lee SY, Iwakura T, Fukui T, Oe K, Matsumoto T, Matsushita T, Kawamoto T, Mifune Y, Kuroda R, Niikura T. Medial clavicle pseudarthrosis successfully treated with an inverted distal clavicle locking plate. Ann Med Surg (Lond). 2019;44:1-4.

(2) Suda Y, Oe K, Fukui T, Mifune Y, Inui A, Kawamoto T, Kuroda R, Niikura T. Minimally invasive plate osteosynthesis for humeral shaft nonunion: A report of two cases. Ann Med Surg (Lond). 2019 ;11;48:43-47.

(3) Tanaka S, Fukui T, Oe K, Matsumoto T, Matsushita T, Hayashi S, Kawamoto T, Kuroda R, Niikura T. A Periprosthetic Femoral Fracture with Characteristics of Atypical Femoral Fracture. Case Rep Orthop. 2019 ;1275369.

(4) Sano S, Oe K, Fukui T, Hayashi S, Kuroda R, Niikura T. Humeral Shaft Non-union in a Patient with Osteogenesis Imperfecta Treated with Mandible Locking Plate Fixation: A Case Report. J Orthop Case Rep. 2019;9(3):19-21.

(5) Takase K, Lee SY, Waki T, Fukui T, Oe K, Matsumoto T, Matsushita T, Nishida K, Kuroda R, Niikura T. Case Rep Orthop. Minimally Invasive Treatment for Tibial Malrotation after Locked Intramedullary Nailing. Case Reports in Orthopedics.2018 Aug 23;2018:4190670. doi: 10.1155/2018/4190670. eCollection 2018.

(6) Matsuo T, Lee SY, Iwakura T, Fukui T, Oe K, Matsumoto T, Matsushita T, Nishida K, Kuroda R, Niikura T. Locking plate osteosynthesis for a femoral fracture and subsequent nonunion in a patient with osteopetrosis. Int J Surg Case Rep. 2018;51:395-399. doi: 10.1016/j.ijscr.2018.09.013. Epub 2018 Sep 17.

(7) Kitayama K, Kawakami Y, Fukui T, Oe K, Kuroda R, Niikura T. Rescue of ankylosing hip following open reduction and internal fixation of acetabular fracture by surgical resection of heterotopic ossification: A case report. Int J Surg Case Rep. 2018;53:107-111. doi: 10.1016/j.ijscr.2018.10.022. Epub 2018 Oct 19.

(8) Lee SY, Niikura T, Iwakura T, Kuroda R, Kurosaka M. Treatment of ununited femoral neck fractures in young adults using low-intensity pulsed ultrasound: Report of 2 cases. Int J Surg Case Rep. 21:59-62, 2016

(9) Niikura T, Lee SY, Sakai Y, Kuroda R, Kurosaka M. Rare non-traumatic periprosthetic femoral fracture with features of an atypical femoral fracture: a case report. J Med Case Rep 6;9:103, 2015

(10) Niikura T, Lee SY, Sakai Y, Nishida K, Kuroda R, Kurosaka M. Retrograde intramedullary nailing for the treatment of femoral medial condyle fracture nonunion. Strategies Trauma Limb Reconstr 10(2):117-22, 2015