【研究概要】

ストレスの生物学的基盤の解明と医薬品開発を目指した薬理学研究

 薬理学は、薬物と生体との相互作用や疾患の病態を担う分子機序を明らかにし、治療や創薬に役立てる学問です。当分野では、心身の健康や病に関わりの深いストレスについて、薬理学の観点から研究しています。 社会や環境から受けるストレスは、抑うつや不安亢進など情動変容を誘導し、うつ病や統合失調症などの精神疾患、さらに虚血性心疾患、消化性潰瘍、代謝疾患など多様な身体疾患のリスク因子ともなります。しかし、ストレスによる心身の機能変化のメカニズムには不明な点が多く、ストレスに着目した治療は確立していません。
 この問題に迫るため、当分野では、社会挫折ストレスなどマウスのストレスモデルを用いた研究を進めています。その結果、ストレスの程度により、脳の機能や構造、さらには情動行動に与える影響に大きな違いがあることを見出してきました。例えば、短期的なストレスは神経伝達分子のドパミンを介して、内側前頭前皮質の神経細胞の樹状突起造成を引き起こし、ストレス抵抗性を増強します。一方で、長期的なストレスは脳内の炎症担当細胞のミクログリアに由来する炎症関連分子を介して、内側前頭前皮質の神経細胞の樹状突起萎縮とともに情動変容を誘導します。加えて、長期的なストレスは末梢からの血球系細胞の脳への浸潤を引き起こし、情動変容に貢献することも示唆されています。
 すなわち、ストレスによる情動変容の根底には、脳局所での神経細胞やグリア細胞の分子細胞生物学的変化があり、これが末梢から脳内に浸潤してくる血球系細胞と協働して、局所さらには広域の神経回路の神経活動を変容し、情動変容に至ります。
 当分野は、これらの研究成果をもとに、ストレスによる心身の変化を担う生物学的基盤を解明し、精神疾患を始め心身の病を克服する革新的医薬品の開発を目指します。

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【主な研究課題】

ストレスによる脳内の細胞生物学的変化とその意義の解明
(グループリーダー:永井裕崇助教・卓越研究員)

 ストレスによる情動変容や精神疾患には、脳局所での神経細胞やグリア細胞の機能形態変化が重要ですが、その変化の基礎となる細胞内小器官の変化やそのメカニズムはほとんど分かっていません。当分野では、学内外の共同研究も通じ、三次元電子顕微鏡等を用いた分子動態・形態解析、遺伝子組換えウイルスによる脳領域・細胞種特異的な分子操作、マウス行動実験を駆使して、ストレスによる脳内の細胞生物学的変化とその意義の解明を目指します。

ストレスによる脳内の転写・エピゲノム制御とその意義の解明
(グループリーダー:谷口将之特命助教)

 ストレスによる情動変容や精神疾患には、脳局所での神経細胞やグリア細胞の機能形態変化が重要です。特にこの変化は、ストレスの反復により反応性が変化することから、転写・エピゲノム制御の関与が示唆されていますが、その実態は不明です。当分野では、学内外の共同研究も通じ、微量脳組織のセルソートを用いた脳領域かつ細胞種特異的な転写・エピゲノム解析(クロマチン免疫沈降シーケンス法)、遺伝子組換えウイルスによる脳領域・細胞種特異的な分子操作、マウス行動実験を駆使して、ストレスによる脳内の転写・エピゲノム制御とその意義の解明を目指します。

ストレス感受性を制御する神経回路の同定
(グループリーダー:永井裕崇助教・卓越研究員)

 ストレスによる脳局所の転写・エピゲノム制御と細胞生物学的変化は、局所から広域に至る神経回路の活動パターンの変化を通じて、抑うつや不安亢進など情動変容を誘導します。内側前頭前皮質や側坐核やそれらの脳領域を制御するモノアミン投射などの重要性は確立していますが、その神経回路の全貌は不明です。組織学的な神経活動マッピングや脳領域さらに神経投射選択的な神経活動制御を通じて、ストレス感受性・抵抗性を制御する神経回路の同定を目指します。

ストレスによる炎症関連分子の変化とその意義の解明
(グループリーダー:北岡志保講師)

 ストレスによる情動変容や精神疾患には、機能性脂質やサイトカインなど多様な炎症関連分子の働きが重要です。炎症関連分子は、脳内だけでなく、血球系細胞など末梢臓器でも産生され、脳と末梢の機能変化や脳・末梢連関を司ることが示唆されています。当分野では、学内外の共同研究も通じ、質量分析やマルチプレックスによる機能性脂質やサイトカインの包括的解析を行い、関連分子群の動態や活性を可視化し、組織・細胞種特異的な遺伝子改変マウスを用いたマウス行動実験も駆使して、ストレスによる炎症関連分子の変化とその意義の解明を目指します。

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【展望】

 当分野は、マウスのストレスモデルを用いたストレス研究を推進し、必要に応じて共同研究により健常者・患者検体を用いた臨床研究も行い、ストレスに関する以下の根本問題を生物学的に解明し、ストレスに着目した革新的医薬品の開発を目指します。

  • ストレスは脳内でどのように生じ増幅し維持されるのか。
  • ストレス感受性はどのように制御されているのか。
  • ストレス感受性の個体差はどのように生ずるのか。
  • ストレスによる脳の変化と体の変化はどのように関連するのか。
  • ストレスは心身の病にどのように関わるのか。
  • ストレスによる心身の病はどうすれば元に戻せるのか。
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【研究手法】(共同研究によるものを含む)

マウス行動実験(P1A・P2A)、遺伝子組換えマウス作製、脳定位固定手術、遺伝子組換えウイルス接種マウス作製、脳内投与用カニューラ留置マウス作製、浸透圧ポンプ留置マウス作製、化学遺伝学的操作、セルソート、免疫組織染色、レーザー共焦点顕微鏡観察、三次元電子顕微鏡解析、自動画像解析、網羅的遺伝子発現解析、網羅的エピゲノム解析、包括的脂質解析、包括的サイトカイン解析、初代培養神経細胞、初代培養ミクログリア、トランスフェクション、脳スライス生化学実験、HPLC-ECD、プラスミド作製、遺伝子組換えウイルス作製、定量的RT-PCR

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【参考文献】

  • Furuyashiki T, Narumiya S. Stress responses: the contribution of prostaglandin E2 and its receptors. Nature Reviews Endocrinology 7, 163-175 (2011).
  • Tanaka K et al. Prostaglandin E2-mediated attenuation of mesocortical dopaminergic pathway is critical for susceptibility to repeated social defeat stress in mice. Journal of Neuroscience 32, 4319-4329 (2012).
  • Deguchi Y et al. mDia and ROCK mediate actin-dependent presynaptic remodeling regulating synaptic efficacy and anxiety. Cell Reports 17, 2405-2417 (2016).
  • Shinohara R et al. Dopamine D1 receptor subtype mediates acute stress-induced dendritic growth in excitatory neurons of the medial prefrontal cortex and contributes to suppression of stress susceptibility in mice. Molecular Psychiatry 23, 1717-1730 (2018).
  • Nie X et al. The innate immune receptors TLR2/4 mediate repeated social defeat stress-induced social avoidance through prefrontal microglial activation. Neuron 99, 464-479 (2018).
  • Higashida S et al. Repeated social defeat stress impairs attentional set shifting irrespective of social avoidance and increases female preference associated with heightened anxiety. Scientific Reports 8, 10454 (2018).
  • Okamura S et al. Social defeat stress induces phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase in the leptomeninges in mice. Neuropsychopharmacology Reports Epub ahead of print (2019).
  • Furuyashiki T et al. Roles of multiple lipid mediators in stress and depression. International Immunology pii: dxz023 (2019).
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【募集】

 当分野は、当分野の研究に興味のある大学院生や学部生の参加を募集しています。興味のある方は下記の連絡先までご連絡ください。

古屋敷 智之(神戸大学大学院医学研究科薬理学分野・教授)

TEL 078-382-5440;
FAX 078-382-5459;
tfuruya[at]med.kobe-u.ac.jp
(但し[at]は@と読み替える)

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【研究代表者】

古屋敷 智之(ふるやしき ともゆき)

神戸大学大学院医学研究科薬理学分野・教授


【1991年4月~1997年3月】
京都大学医学部医学科
【1997年4月~2001年3月】
京都大学大学院医学研究科博士課程
【1998年4月~2003年3月】
日本学術振興会特別研究員(DC1・PD)
【2003年4月~2004年8月】
京都大学大学院医学研究科助手
【2004年9月~2008年3月】
Johns Hopkins大学脳心理学分野准研究員
【2008年4月~2012年10月】
京都大学大学院医学研究科助教
【2012年11月~2014年4月】
京都大学大学院医学研究科特定准教授
【2014年5月~現在】
神戸大学大学院医学研究科教授
【2016年4月~現在】
神戸大学大学院医学研究科質量分析総合センター長(兼務)
【2016年4月~2019年3月】
神戸大学大学院医学研究科共同研究施設長(兼務)
【2017年4月~現在】
神戸大学先端融合研究環研究プロジェクト・リーダー(兼任)
【2019年4月~現在】
神戸大学大学院医学研究科研究科長補佐(兼務)

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【構成員】

氏名 かな 役職 電話 メールアドレス
(但し[at]は@と読み替える)
古屋敷 智之 ふるやしき ともゆき 教授 078-382-5440 tfuruya[at]med.kobe-u.ac.jp
北岡 志保 きたおか しほ 講師 078-382-5441 skitaoka[at]med.kobe-u.ac.jp
永井 裕崇 ながい ひろたか 助教・卓越研究員 078-382-5441 hirotaka.nagai[at]port.kobe-u.ac.jp
谷口 将之 たにぐち まさゆき 特命助教 078-382-5441 m-taniguchi[at]port.kobe-u.ac.jp
呂 亜濱 ろ あひん 助手 078-382-5441 (非公開)
岩村 妃呂子 いわむら ひろこ 教育研究補佐員 078-382-5442 (非公開)
山極 達哉 やまぎわ たつや 教育研究補佐員 078-382-5442 (非公開)
聶 翔 にえ しょう 博士課程大学院生
(2014年度入学)
(非公開) (非公開)
坂手 里彩 さかて りさ 博士課程大学院生
(2015年度入学)
(非公開) (非公開)
秋山 智志 あきやま さとし 博士課程大学院生
(2015年度入学)
(非公開) (非公開)
永井 碧 ながい みどり 博士課程大学院生
(2018年度入学)
(非公開) (非公開)
松下 和敏 まつした かずとし 博士課程大学院生
(2018年度入学)
(非公開) (非公開)
石川 由香 いしかわ ゆか 博士課程大学院生
(2019年度入学)
(非公開) (非公開)
沼 知里 ぬま ちさと 博士課程大学院生
(2019年度入学)
(非公開) (非公開)
三島 零 みしま れい 博士課程大学院生
(2019年度入学)
(非公開) (非公開)
松澤 由佳 まつざわ ゆか 修士課程大学院生
(2018年度入学)
(非公開) (非公開)
山田 留衣 やまだ るい 修士課程大学院生
(2018年度入学)
(非公開) (非公開)
本岡 弓佳 もとおか ゆみか 修士課程大学院生
(2019年度入学)
(非公開) (非公開)
田村 太一 たむら たいち 博士課程大学院生
(神戸大学 肝胆膵外科)
(2018年度入学)
(非公開) (非公開)
山下 朋美 やました ともみ 共同研究員
(2019年度参画)
(非公開) (非公開)
医学部医学科6年生(医学研究4) (個人情報非公開)
医学部医学科5年生(医学研究3) (個人情報非公開)
医学部医学科4年生(医学研究2) (個人情報非公開)
医学部医学科3年生(医学研究1) (個人情報非公開)
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【アクセス】

古屋敷 智之(神戸大学大学院医学研究科薬理学分野・教授)

TEL 078-382-5440;
FAX 078-382-5459;
tfuruya[at]med.kobe-u.ac.jp
(但し[at]は@と読み替える)


神戸大学大学院医学研究科薬理学分野は楠キャンパス内研究棟Bの4階東側にあります。

神戸大学大学院医学研究科までのアクセスと研究棟Bの場所は以下のURLをご参照ください。
http://www.med.kobe-u.ac.jp/access/

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