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脳腫瘍

脳腫瘍グループは、全ての頭蓋内腫瘍を対象として、患者様に優しい医療を目指し、正確な診断と最高水準の治療の提供に努めています。診療設備については、ナビゲーションシステムや術中3T-MRI を用いた正確で高度な画像誘導手術、覚醒下開頭術、4Kおよび3D神経内視鏡手術、電気生理学的モニタリング技術、蛍光診断技術(5-ALA)、光線力学療法(PDT)等を駆使した世界最先端の脳腫瘍手術を実践し、放射線・化学療法等の補助療法を含めた集学的治療を行っています。また、神戸大学内を含め国内外と共同した学際的研究・多施設共同臨床研究を積極的に推し進めています。

神経膠腫(グリオーマ)の細胞内代謝に関する研究

脳に発生する悪性の神経膠腫(グリオーマ)においては、集学的治療を施しても生存期間中央値は約2年と極めて予後不良である。グリオーマをはじめ、多くの癌細胞ではグルコースやアミノ酸、脂質などが互いに密接な連携を保ちながら細胞増殖・分裂に必要なエネルギー産生・生合成に関与し、細胞内代謝のリモデリング、多様性を担保していると考えられる。また近年、グリオーマではイソクエン酸デヒドロゲナーゼ(IDH)の遺伝子変異が発見され、代謝異常より腫瘍が発生するメカニズムが解明されつつある。我々は神戸大学質量分析総合センターと共同してグリオーマの細胞内代謝機構や代謝異常をターゲットとした新規治療法の開発を精力的に行っている。

神経膠腫(グリオーマ)の細胞内代謝に関する研究
1. Tanaka K, et al. Compensatory glutamine metabolism promotes glioblastoma resistance to mTOR inhibitor treatment. J Clin Invest. 2015 Apr;125(4):1591-602. doi: 10.1172/JCI78239. Epub 2015 Mar 23. PubMed PMID: 25798620; PubMed Central PMCID: PMC4396477.
神経膠腫(グリオーマ)の細胞内代謝に関する研究

グリオーマの細胞内代謝機構に注目し、mTOR阻害薬によってグルタミン酸およびグルタミナーゼ(GLS)の発現が増加することからmTOR阻害剤の治療抵抗性メカニズムの解明やグルタミン代謝阻害剤を用いた新たな治療法を報告した。

2. Nagashima H, et al. Diagnostic value of glutamate with 2-hydroxyglutarate in magnetic resonance spectroscopy for IDH1 mutant glioma. Neuro Oncol. 2016 Nov;18(11):1559-1568. PubMed PMID: 27154922; PubMed Central PMCID: PMC5063515.
神経膠腫(グリオーマ)の細胞内代謝に関する研究

IDH1変異のあるグリオーマの細胞内グルタミン酸代謝機構の変化を解明し、グリオーマ患者の術前MR Spectroscopyを用いた2-hydroxyglutarate (2HG)とグルタミン酸を組み合わせた濃度測定はIDH1変異予測の有用な手段となる可能性を報告した。

3. Maeyama M, et al. Metabolic changes and anti-tumor effects of a ketogenic diet combined with anti-angiogenic therapy in a glioblastoma mouse model. Sci Rep. 2021 Jan 8;11(1):79. doi: 10.1038/s41598-020-79465-x.
神経膠腫(グリオーマ)の細胞内代謝に関する研究

グリオーマ培養細胞移植マウスモデルを作成し、ケトン食と抗VEGFモノクロナール抗体(ベバシズマブ)の併用療法について検討し、その治療効果を報告した。

4. Tanaka K, et al. Glioma cells require one-carbon metabolism to survive glutamine starvation. Acta Neuropathol commun. In press
神経膠腫(グリオーマ)の細胞内代謝に関する研究
神経膠腫(グリオーマ)の細胞内代謝に関する研究

悪性グリオーマの腫瘍内環境は一様でなく、特に中心部は低酸素・低栄養状態に曝されている。グリオーマ細胞のグルタミン飢餓状態において、セリン新生や一炭素代謝が細胞生存に重要な役割を持つことを示し、このような栄養飢餓環境に適合するメカニズムを解明した。

術中手術支援を用いた臨床研究

神戸大学医学部附属病院では、脳腫瘍手術の主な手術支援機器として、BrainLabナビゲーションシステム、術中MRI検査(Siemens 3テスラ)、4K/3D神経内視鏡、5-ALAを用いた術中蛍光診断法(PDD)、光線力学療法(PDT)などを用いて安全かつ正確な手術を行っている。これらの使用で得られた手術所見や画像情報を解析して、より効果的な手術加療につながる研究を行っている。

1. Fujita Y, et al. DWI for Monitoring the Acute Response of Malignant Gliomas to Photodynamic Therapy. AJNR Am J Neuroradiol. 2019 Dec;40(12):2045-2051. doi: 10.3174/ajnr.A6300. Epub 2019 Nov 21. PMID: 31753834; PMCID: PMC6975370.
神経膠腫(グリオーマ)の細胞内代謝に関する研究

悪性グリオーマの腫瘍摘出後に光線力学療法(PDT)を施行した症例を後方視的に検討し、MRI拡散強調画像(DWI)で特徴的な変化を呈することを報告した。

2. Fujita Y, et al. Intraoperative 3-T Magnetic Resonance Spectroscopy for Detection of Proliferative Remnants of Glioma. World Neurosurg. 2020 May;137:149-157. doi: 10.1016/j.wneu.2020.01.217. Epub 2020 Feb 5. PMID: 32035198.
神経膠腫(グリオーマ)の細胞内代謝に関する研究

グリオーマ摘出後の術中MRI検査で得られたMR Spectroscopy (MRS)を解析し、ChoレベルやCho/NAA比が残存腫瘍の検出に有用であり、術中MRI検査が腫瘍摘出率の向上に寄与することを報告した。

脳腫瘍の臨床検体を用いた研究

神戸大学医学部附属病院では、年間30-50例の神経膠腫(グリオーマ)、および年間20-40例の中枢神経系リンパ腫の治療を行っており、患者様や御家族の同意と臨床研究の倫理審査を経て、採取された腫瘍検体や髄液、血液の解析を行っている。臨床検体の遺伝子解析や特定の分子機能を解析し、治療効果や生命予後との相関を評価して臨床応用につながる研究を行っている。

グリオーマ

1. Nakamizo S, et al. GC/MS-based metabolomic analysis of cerebrospinal fluid (CSF) from glioma patients. J Neurooncol. 2013 May;113(1):65-74. doi: 10.1007/s11060-013-1090-x. Epub 2013 Mar 1. PMID: 23456655.

神戸大学附属病院で治療された神経膠腫32例から得られた脳脊髄液のメタボローム解析を行った。IDH変異群で有意にクエン酸やイソクエン酸が高値であることや、乳酸高値が全生存期間の短縮に関連することを報告した。

2. Sakata J, et al. MicroRNA regulating stanniocalcin-1 is a metastasis and dissemination promoting factor in glioblastoma. J Neurooncol. 2019 Apr;142(2):241-251. doi: 10.1007/s11060-019-03113-2. Epub 2019 Jan 30. PubMed PMID: 30701354
神経膠腫(グリオーマ)の細胞内代謝に関する研究

脊髄播種を来した悪性グリオーマの臨床検体を用いたMicroRNA解析によって、ターゲットとなる遺伝子stanniocalcin-1を同定した。さらに、その機能解析から、転移や播種に関係する自己分泌型蛋白であることを証明した。

3. Hori T, et al. Tumor-associated macrophage related interleukin-6 in cerebrospinal fluid as a prognostic marker for glioblastoma. J Clin Neurosci. 2019 Jul 18. pii: S0967-5868(19)30767-2. doi: 10.1016/j.jocn.2019.07.020. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31327593
神経膠腫(グリオーマ)の細胞内代謝に関する研究

悪性グリオーマ患者の髄液中IL-6濃度が高いことに注目し、Tumor-associated macrophage (TAM)の腫瘍内発現率との有意な相関関係を報告した。髄液中IL-6レベルは患者の生存予後の指標になることを報告した。

中枢神経系リンパ腫

1. Sasayama T, et al. Tumor-Associated Macrophages Associate with Cerebrospinal Fluid Interleukin-10 and Survival in Primary Central Nervous System Lymphoma (PCNSL). Brain Pathol. 2016 Jul;26(4):479-87. doi: 10.1111/bpa.12318. Epub 2015 Oct 12.PMID: 26314692.

腫瘍関連マクロファージの腫瘍内浸潤が多い中枢神経系リンパ腫では、髄液中のインターロイキン10 (IL-10)が有意に高く、中枢神経系悪性リンパ腫の悪性化を促進させ、患者の全生存期間を有意に短縮させることを報告した。

2. Maeyama M, et al. Multi-marker algorithms based on CXCL13, IL-10, sIL-2 receptor, and β2-microglobulin in cerebrospinal fluid to diagnose CNS lymphoma. Cancer Med. 2020 Jun;9(12):4114-4125. doi: 10.1002/cam4.3048. Epub 2020 Apr 20.PMID: 32314548.

腫瘍関連マクロファージの腫瘍内浸潤が多い中枢神経系リンパ腫では、髄液中のインターロイキン10 (IL-10)が有意に高く、中枢神経系悪性リンパ腫の悪性化を促進させ、患者の全生存期間を有意に短縮させることを報告した。

神経膠腫(グリオーマ)の細胞内代謝に関する研究

髄液中のCXCL13、IL-10、b2-マイクログロブリン、可用性IL-2レセプターの組み合わせで、中枢神経悪性リンパ腫の診断アルゴリズムを開発した。感度、特異度とも97%と非常に優れた診断能を有し、非侵襲的に(手術を行わずに)正確な診断が出来ることを報告した。

脳腫瘍と‘てんかん’に関する研究

神経膠腫(グリオーマ)をはじめとする脳腫瘍はてんかんの原因となることが多い。近年、グリオーマ細胞が周囲の神経細胞(ニューロン)と機能的シナプスを形成していることが報告され、腫瘍の増大のみならず、てんかんに強く関連することが示唆されている。我々は‘てんかん’の発生機序や有効な予測方法などに関する研究を行っている(論文投稿中)。

研究費
  • 科学研究費助成(KAKEN) 基盤研究(C)
    膠芽腫に対するアミノ酸代謝阻害併用ケトン食療法の基礎的研究
    2020-2022 研究代表者 篠山隆司
  • 科学研究費助成(KAKEN) 基盤研究(C)
    悪性グリオーマのグルタミン飢餓状態による一炭素代謝経路の調整と新規治療標的の探索
    2020-2022 研究代表者 田中一寛
  • 科学研究費助成(KAKEN) 基盤研究(C)
    腫瘍関連マクロファージ免疫チェックポイント阻害による新規膠芽腫治療法の基礎研究
    2018-2020 研究代表者 西原賢在
  • 科学研究費助成(KAKEN) 基盤研究(C)
    メタボローム解析を用いた原発性中枢性リンパ腫における新規バイオマーカーの探索
    2018-2020 研究代表者 水川克
  • 科学研究費助成(KAKEN) 基盤研究(C)
    グリオーマの髄腔播種促進因子の同定・機能解析と診断・治療への応用
    2017-2019 研究代表者 篠山隆司
  • 科学研究費助成(KAKEN) 基盤研究(C)
    IDH変異陽性グリオーマに対するグルタミン代謝を標的とした治療法の開発
    2017-2019 研究代表者 田中一寛
  • 科学研究費助成(KAKEN) 基盤研究(C)
    高磁場術中MRI安静時脳機能ネットワーク解析による脳神経機能温存手術の基礎的研究
    2017-2019 研究代表者 甲村英二
  • 科学研究費助成(KAKEN) 基盤研究(C)
    中枢神経悪性リンパ腫におけるJAK-STAT阻害薬による新たな治療法の開発
    2015-2017 研究代表者 西原賢在
  • 科学研究費助成(KAKEN) 基盤研究(C)
    10. マイクロRNA―21を用いた新たな脳梗塞治療薬の開発
    2014-2016 研究代表者 水川克
  • 科学研究費助成(KAKEN) 基盤研究(C)
    mTORシグナルを介したグルタミン代謝機構の解析とグリオーマ新規治療法の開発
    2014-2016 研究代表者 田中一寛
  • 科学研究費助成(KAKEN) 基盤研究(B)
    メタボローム解析を用いたグリオーマにおける新規バイオマーカーの探索
    2013-2015 研究代表者 甲村英二
  • 科学研究費助成(KAKEN) 基盤研究(C)
    IDH変異とマイクロRNA異常―IDH変異によるグリオーマ発生メカニズムの解析―
    2013-2015 研究代表者 篠山隆司