神戸大学医学部附属病院 脳神経外科
神戸大学大学院医学研究科 外科系講座 脳神経外科学分野
Kobe University Hospital,  Department of Neurosurgery
   
トップ   アクセス   リンク    サイトマップ   お問い合わせ
 トップ
 教授挨拶
 外来案内
 診療内容
 スタッフ
 初期臨床研修
 専攻医募集
 週間スケジュール
 研修体験記
 研究活動
 教室の歩み
 関連病院
 その他
 脳腫瘍に関する研究    




(1) グリオーマの分子標的治療に関する研究

 グリオーマ、とりわけグリオブラストーマの様な悪性グリオーマでは、手術による可及的摘出後の薬剤、放射線などの補助療法が非常に重要である。近年の精力的な研究により、グリオーマではp53、PTEN、EGFRなどのさまざまな遺伝子の異常があることが判明してきた。細胞増殖・分裂のメカニズムやアポトーシスの経路、血管新生のメカニズムなど、腫瘍細胞の性質がかなり明らかとなってきたため、それらの異常を標的とした治療「分子標的治療」が、従来の抗癌剤による治療に替わるものとして注目されている。当教室では、さまざまな方面より、分子標的治療に関する研究を行っている。


 @)Smacペプチドによるアポトーシス増強効果についての研究

 抗癌剤によって腫瘍細胞にストレスがかかると、アポトーシスを起こす。この
時、ミトコンドリアからSmac蛋白が細胞質へ放出され、アポトーシス阻害蛋白であるIAP(Inhibitor of Apoptosis)ファミリー蛋白に結合し、IAPの機能を抑制し、アポトーシスを促進させることがわかっている。この分子メカニズムを基に、Smacペプチドを人工的に細胞内に導入することで、細胞内のIAPファミリー蛋白を阻害し、抗癌剤によるアポトーシスの効果が上昇するかを研究している。グリオーマ培養細胞においてSmacペプチドを細胞内に導入すると、エトポシドによるアポトーシスを促進させることを確認した。




 A)VEGF(血管内皮成長因子)レセプター阻害による抗腫瘍効果の研究

 腫瘍細胞が低酸素などのストレスをうけるとVEGF(血管内皮成長因子)を産生分泌し、パラクライン的に周囲の既存血管の血管内皮細胞に働きかけ、血管新生を誘導するる。我々は、この経路を遺伝子導入により、ブロックし、血管新生阻止を計るストラテジーを開発中であり、その手法としてレトロおよびアデノウイルスベクターをもちいたin vivo での遺伝子導入を採用している。主に(1) アンチセンスVEGF療法 (2) Flk-1 specific tyrosine kinase inhibitor (3) Dominant negative Flk-1 mutantの3つのストラテジーを用い、現在その臨床応用に向けて研究中である.



 B)mTOR阻害薬ラパマイシンによる抗腫瘍効果の解析

 グリオーマではPTENの変異やEGFRの過剰発現などにより、PI3K/Akt/mTORの経路が異常に亢進している。この経路が活性化されると、細胞はアポトーシスが抑制され、細胞の増殖が促進し、RNA, 蛋白質などの合成が盛んとなり、細胞は腫瘍化・悪性化してゆく。ラパマイシンはmTORの阻害剤で、RNA, 蛋白質などの合成を抑制する。我々は、グリオーマにおいてしばしば異常に活性化されているPI3K/Akt/mTORの経路をラパマイシンによって抑制することで抗腫瘍効果が得られるかを研究している。また、従来の抗癌剤にラパマイシンを併用して抗腫瘍効果がどのように得られるかも解析中である。





2)脳腫瘍におけるマイクロRNAの発現および機能解析


 マイクロRNA(miRNA)と呼ばれる小さなノンコーディングRNAは、多くの高等動物・高等植物の遺伝子発現を転写後のレベルで制御していることが、近年の研究で明らかとなった。現在までにヒトでは約670ものmiRNAが同定されており、今後さらに増えるものと思われるが、最終的には全遺伝子の約30%がマイクロRNAによる遺伝子発現調節を受けるのではないかと推定されている。miRNAは組織の発生、分化等の過程で重要な機能を持つ一方、miRNAの発現異常による腫瘍形成・悪性化が示唆されている。マイクロRNA-21は癌抑制遺伝子tropomyosin 1 (TPM1) やPTENの発現を抑制することで細胞増殖を促進させる機能を有し、Let-7は癌遺伝子であるRas やMycの発現を抑制し、癌抑制遺伝子の様に機能しているが、肺癌等で発現が低下していることが明らかとなった。マイクロRNAは腫瘍に促進的にも抑制的にも機能するが、機能が明らかとなったマイクロRNAはごく一部であり、大半のマイクロRNAはどのような機能を有するのか不明である。

 グリオーマにおいても、マイクロRNAの発現異常が報告され、腫瘍形成や悪性化との関連性が指摘されている。当施設の脳腫瘍グループは、これまでに様々なグリオーマでのマイクロRNAの発現を解析しており、マイクロアレイ解析を行って、発現パターンが正常脳組織と比べて非常に異なっていることを解析した。異常な発現を示す様々なマイクロRNAのグリオーマにおける機能を解析している。


      



<研究費>


(1) 文部科学省 基盤研究(C)
  アンチセンスVEGFを用いた悪性グリオーマの遺伝子治療(血管新生阻止療法)
  平成14年〜平成16年 研究代表者 佐々木眞人

(2)文部科学省 萌芽研究

  Smac ペプチドを用いての悪性グリオーマに対する分子標的治療の研究

  平成14年〜平成16年 研究代表者 甲村英二

(3)文部科学省 基盤研究(C)

  CGH、マイクロアレイの臨床応用による薬剤耐性悪性神経膠腫の遺伝子診断の確立

  平成16年〜平成18年 研究代表者 河村淳史

(4)文部科学省 若手研究B

  オーロラAのsiRNA導入によるグリオーマ移植細胞に対する抗腫瘍効果の解析

  平成17年〜平成19年 研究代表者 篠山隆司

(5)文部科学省 若手研究B

  中枢神経原発悪性リンパ腫におけるオーロラキナーゼの発現・機能解析

  平成18年〜平成20年 研究代表者 水川 克

  (6)文部科学省 ・萌芽研究
  シンクロトロンによるマイクロビームを用いた悪性脳腫瘍の新しい治療法の確立
  平成19〜20年度 研究代表者 甲村英二

  (7)文部科学省 若手研究(B)

Olig-1, Olig-2遺伝子導入による悪性グリオーマ治療の試み  
  平成22年〜平成23年 研究代表者 水川 克

  (8)文部科学省   基盤研究(C)
  グリオーマの予後を規定するマイクロRNAの同定と新たな治療戦略の構築
  平成22年〜平成24年 研究代表者 篠山隆司


  (9)文部科学省 若手研究(B)
  
マイクロRNAによるmTORC2の制御機構の解明と治療への応用

  平成24年〜平成25年 研究代表者 田中一寛

  (10)文部科学省 基盤研究(B)

 メタボローム解析を用いたグリオーマにおける新規バイオマーカーの探索
  
平成25年〜平成27年 研究代表者 甲村英二


  (11)文部科学省   基盤研究(C)
  IDH変異とマイクロRNA異常−IDH変異によるグリオーマ発生メカニズムの解析−
  平成25年〜平成27年 研究代表者 篠山隆司


<主な業績>
(2013)

Taniguchi M, Nishihara M, Sasayama T, Kohmura E, A rapidly expanding immature teratoma originating from a neurohypophyseal germinoma. Neuropathology and Applied Neurobiology, 2013 Jun;39(4):445-8.

Tanaka H, Sasayama T, Tanaka K, Nakamizo S, Nishihara M, Mizukawa K, Kohta M, Koyama J, Miyake S, Taniguchi M, Hosoda K, Kohmura E.
 MicroRNA-183 upregulates HIF-1α by targeting isocitrate dehydrogenase 2 (IDH2) in glioma cells. J Neurooncol. 2013 Feb;111(3):273-83.

Nakamizo S, Sasayama T, Shinohara M, Irino Y, Nishiumi S, Nishihara M, Tanaka H, Tanaka K, Mizukawa K, Itoh T, Taniguchi M, Hosoda K, Yoshida M, Kohmura E. GC/MS-based metabolomic analysis of cerebrospinal fluid (CSF) from glioma patients. J Neurooncol. 2013 May;113(1):65-74.

Ishii T, Mizukawa K, Sasayama T, Sasaki H, Hayashi S, Nakamizo S, Tanaka H, Tanaka K, Hara S, Hirai C, Itoh T, Kohmura E.
 Immunohistochemical and molecular genetics study of a granular cell astrocytoma: a case report of malignant transformation to a glioblastoma. Neuropathology. 2013 Jun;33(3):299-305

Akhavan D, Pourzia AL, Nourian AA, Williams KJ, Nathanson D, Babic I, Villa GR, Tanaka K, Nael A, Yang H, Sasayama T, Mischel PS. De-repression of PDGFRβ transcription promotes acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in glioblastoma patients. Cancer Discov. 2013;3(5):534-47.

Babic I, Anderson ES, Tanaka K, Guo D, Masui K, Li B, Zhu S, Gu Y, Villa GR, Akhavan D, Nathanson D, Gini B, Mareninov S, Li R, Camacho CE, Kurdistani SK, Eskin A, EGFR mutation-induced alternative splicing of Max contributes to growth of glycolytic tumors in brain cancer. Cell Metab. 2013; 17(6):1000-8.

Gini B, Tanaka K, Mischel PS. The mTOR Kinase Inhibitors, CC214-1 and CC214-2, Preferentially Block the Growth of EGFRvIII-Activated Glioblastomas. Clin Cancer Res. 2013 (in press)


(2012)
Sasayama T, Nakamizo S, Nishihara M, Kawamura A, Tanaka H, Mizukawa K, Miyake S, Taniguchi M, Hosoda K, Kohmura E. Cerebrospinal fluid interleukin-10 is a potentially useful biomarker in immunocompetent primary central nervous system lymphoma (PCNSL). Neuro Oncol. 2012;14(3): 368-80.

Uehara K, Sasayama T, Miyawaki D, Nishimura H, Yoshida K, Okamoto Y, Mukumoto N, Akasaka H, Nishihara M, Fujii O, Soejima T, Sugimura K, Kohmura E, Sasaki R.Patterns of failure after multimodal treatments for high-grade glioma: effectiveness of MIB-1 labeling index.Radiat Oncol. 2012, 26;7:104.

Ishii T, Mizukawa K, Sasayama T, Sasaki H, Hayashi S, Nakamizo S, Tanaka H, Tanaka K, Hara S, Hirai C, Itoh T, Kohmura E.Immunohistochemical and molecular genetics study of a granular cell astrocytoma: A case report of malignant transformation to a glioblastoma. Neuropathology. 2012

Taniguchi M, Nishihara M, Sasayama T, Kohmura E, A rapidly expanding immature teratoma originating from a neurohypophyseal germinoma. Neuropathology and Applied Neurobiology, 2012

Nakamizo S, Sasayama T, Kondoh T, Inoue S, Tanaka H, Nishihara M, Mizukawa K, Uehara K, Kohmura E.
Supratentorial pure cortical ependymoma. J Clin Neurosci. 2012 Oct;19(10):1453-5.

(2011)
Nishihara M, Sasayama T, Kohmura E. Morbidity of stereotactic biopsy for intracranial lesions. Kobe J Med Sci. 2011 ;56(4):E148-53.

Tanaka K, Babic I, Nathanson D, Akhavan D, Guo D, Gini B, Dang J, Zhu S, Yang H, De Jesus J, Manning BD, Baldwin AS, Mischel PS. Oncogenic EGFR signaling activates an mTORC2-NF-κB pathway that promotes chemotherapy resistance.

Nishihara M, Takeda N, Tatsumi S, Kidoguchi K, Sasayama T, Kohmura E, Hashimoto K. Skull metastasis as initial manifestation of pulmonary epithelial-myoepithelial carcinoma: case report of an unusual case..
Case Rep. Oncol. Med., 2011:610383. Epub 2011 Jul 12


(2010)
Arai A, Sasayama T, Koyama J, Fujita A, Hosoda K, Kohmura E
Epidermoid cyst in Meckel's cave with unusual computed tomography and magnetic resonance imaging findings.
Neurol Med Chir (Tokyo). 2010;50(8):701-4.

Tanaka H, Sasayama T, Nishihara M, Arai A, Kawamura A, Kanomata N, Itoh T, Kohmura E
Brain metastasis of undifferentiated sarcoma and response to temozolomide treatment.
Neurol Med Chir (Tokyo). 2010;50(8):689-93.

Arai A, Nishihara M, Sasayama T, Aihara H, Hosoda K, Itoh T, Sakagami Y, Kuwamura K, Kohmura E
Xanthogranuloma of the sellar region.
Neurol Med Chir (Tokyo). 2010;50(6):488-91.

Arai A, Sasayama T, Tamaki M, Sakagami Y, Enoki E, Ohbayashi C, Kohmura E
Rosette-forming glioneuronal tumor of the fourth ventricle
Neurol Med Chir (Tokyo). 2010;50(3):224-8.

Ozawa T, Brennan CW, Wang L, Squatrito M, Sasayama T , Nakada M, Huse JT, Pedraza A, et al.,

PDGFRA gene rearrangements are frequent genetic events in PDGFRA-amplified glioblastomas.

Genes dev. 24: 2205-18, 2010


(2009)
Sasayama T, Nishihara M, Kondoh T, Hosoda K, Kohmura E.
MicroRNA-10b is overexpressed in malignant glioma and associated with tumor invasive factors, uPAR and RhoC.
Int J Cancer. 2009;125(6):1407-13.

Sasayama T, Mizukawa K, Sakagami Y, Kohmura E
Glioblastoma multiforme associated with Klinefelter syndrome
Neurol Med Chir (Tokyo);49(11):532-5, 2009

Nishihara M, Sasayama T, Kondoh T, Tanaka K, Kohmura E, Kudo H.
Long-term survival after surgical resection of primary spinal malignant melanoma.
Neurol Med Chir (Tokyo). 2009 49(11):546-8.


Tanaka K, Sasayama T, Nishihara M, Sakagami Y, Kondoh T, Ohbayashi C, Kohmura E.

Rapid regrowth of an atypical choroid plexus papilloma located in the cerebellopontine angle.

J Clin Neurosci. 2009:16(1):121-4

(2008年)

Sasayama T, Nishihara M, Tanaka K, Mizukawa K, Ehara K, Kanomata N, Kohmura E.

Two metachronous tumors induced by radiation therapy

J Neurooncol 88:315-20, 2008

(2007年)

Sasayama T, TanakaK, Mizukawa K, KawamuraA, KondohT, Hosoda K, Kohmura E.

Trans-4-Iodo,4'-boranyl-chalcone induces antitumor activity against malignant glioma cell lines in vitro and in vivo.

J. Neurooncol 85(2):123-32, 2007

Tanaka K, Sasayama T, Mizukawa K, Kawamura A, Kondoh T, Hosoda K, Kohmura E.

Specific mTOR inhibitor rapamycin enhances cytotoxicity induced by alkylating agent1-(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl-3-(2-chloroethyl)-3-nitrosourea (ACNU) in human U251 malignant glioma cells.

J Neurooncol 87(4), 233-244, 2007

(2006年)
Mizukawa K, Kawamura A, Sasayama T, Tanaka K, Kamei M, Sasaki M, Kohmura E.

Synthetic Smac peptide enhances the effect of etoposide-induced apoptosis in human glioblastoma cell lines.

J Neurooncol 77(3):247-55, 2006

Marin-Sanabria EA, Kobayashi N, Miyake S, Kohmura E.

Snoring associated with Ondine's curse in a patient with brainstem glioma.

J Clin Neurosci. 13(3):370-3, 2006

(2005年)

Sasayama T, Marumoto T, Kunitoku N, Zhang D, Tamaki N, Kohmura E, Saya H, Hirota T. Over-expression of Aurora-A targets cytoplasmic polyadenylation element binding protein and promotes mRNA polyadenylation of Cdk1 and cyclin B1.

Genes Cells 10(7):627-38, 2005

(2004年)

Goldbrunner RH, Bendszus M, Wood J, Kiderlen M, Sasaki M, TonnJC.PTK787/ZK222584, an inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases, decreases glioma growth and vascularization.
Neurosurgery 55(2):426-32, 2004

(2002年)

Marumoto, T., Hirota, T., Morisaki, T., Kunitoku, N., Zhang, D., Ichikawa, Y., Sasayama, T., Tamaki, N., Kimura, M., Okano, Y. and Saya, H.

Roles of aurora-A kinase in mitotic entry and G2 checkpoint in mammalian cells.

Genes Cells 7, 1173-1182, 2002

(2001年)

Takamoto T, Sasaki M, Kuno T, Tamaki N.

Flk-1 specific kinase inhibitor (SU5416) inhibited the growth of GS-9L glioma in rat brain and prolonged the survival.

Kobe J Med Sci. 47(4):181-91, 2001

Liu Z, Kokunai T, Tamaki N.

Tamoxifen interacts with NEU/C-ERBB-2 receptor and inhibits growth of human malignant glioma cell lines.

Kobe J Med Sci. 47(3):131-40, 2001

Kokunai T, Urui S, Tomita H, Tamaki N.

Overcoming of radioresistance in human gliomas by p21WAF1/CIP1 antisense oligonucleotide.

J Neurooncol. 51(2):111-9, 2001

(2000年)

Yin D, Tamaki N, Kokunai T.

Wild-type p53-dependent etoposide-induced apoptosis mediated by caspase-3 activation in human glioma cells.

J Neurosurg. 93(2):289-97, 2000

Goldbrunner RH, Bendszus M, Sasaki M, Kraemer T, Plate KH, Roosen K, Tonn JC.

Vascular endothelial growth factor-driven glioma growth and vascularization in an orthotopic rat model monitored by magnetic resonance imaging.
Neurosurgery 47(4):921-9, 2000



このページのTopへ

研究活動

  神戸大学医学部附属病院 脳神経外科 
〒650-0017 兵庫県神戸市中央区楠町7丁目5-2 , Tel: 078-382-5966, Fax: 078-382-5979
Copyrights(c)2009, Department of Neurosurgery, Kobe University Hospital
All Rights Reserved.