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神戸大学大学院医学研究科外科学講座 心臓血管外科学分野は心・大血管・末梢血管疾患を専門としています。

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世界トップレベルの医療を提供します

主な基礎的研究とその概要


1)大血管手術における脳脊髄保護に関する研究

 脊髄保護に関する研究

 胸腹部大動脈術後の重篤な合併症に対麻痺があり、術後のQOLを著しく低下させます。術中の脊髄障害予防のためのさまざまな工夫がなされてその臨床的有効性は確認されていますが科学的根拠が不明な部分も多く残されており検討の余地があります。我々はウサギ脊髄虚血モデルを作製し、脊髄虚血中に体血圧を上昇させ側副血流を増加されることがどのように脊髄保護効果を発揮するかを脊髄組織血流、motor-evoked potentials (MEP)、分子生物学的マーカー、下肢運動能を比較することで確認しました。一方で体血圧を上昇させすぎることは脊髄に浮腫をきたしその効果を損なうことも証明しました。また瘤を切開したときの腰動脈開放により側副血行の灌流圧の低下し瞬時に脊髄血流を低下させ、術後の重篤な下肢運動機能低下をもたらすかを証明しました。脊髄保護に関しては主に実地臨床で遭遇する疑問点を解明するための研究が行われています。

Izumi S, Okada K, Hasegawa T, Omura A, Munakata H, Matsumori M, Okita Y. Augmentation of systemic blood pressure during spinal cord ischemia to prevent postoperative paraplegia after aortic surgery in a rabbit model. J Thorac Cardiovasc Surg 2010 May;139(5):1261-8. 

 
図は体血圧と脊髄組織血流の有意な正の相関を示す。



図は体血圧を上昇させた場合、アポトーシスが抑制され、脊髄前前角細胞が保持されることを示す。

Pokhrel B, Hasegawa T, Izumi S, Ohmura A, Munakata H, Okita Y, Okada K. Excessively high systemic blood pressure in the early phase of reperfusion exacerbates early-onset paraplegia in rabbit aortic surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2010 August;140(2):400-7.

Kawanishi Y, Okada K, Tanaka H, Yamashita T, Nakagiri K, Okita Y. The adverse effect of back-bleeding from lumbar arteries on spinal cord pathophysiology in a rabbit model. J Thorac Cardiovasc Surg 2007 June;133(6):1553-8.  

Murakami H, Tsukube T, Kawanishi Y, Okita Y. Transcranial myogenic motor-evoked potentials after transient spinal cord ischemia predicts neurologic outcome in rabbits. J Vasc Surg 2004 January;39(1):207-13.

 脳保護に関する研究

急性大動脈解離における重篤な合併症に臓器灌流不全があり頚動脈に発生した場合には重篤な脳障害が引き起こされます。一刻も早く脳再灌流する必要がありますが温虚血後の脳に大量の血液を灌流すると顕著な浮腫をきたし障害を増強します。我々は安定した脳虚血モデルを作製し、灌流量による脳障害の程度から至適流量を検討しました。

Munakata H, Okada K, Hasegawa T, Hino Y, Kano H, Matsumori M, Okita Y. Controlled low-flow reperfusion after warm brain ischemia reduces reperfusion injury in canine model. Perfusion 2010 May;25(3):159-68.

2)静脈グラフト劣化予防に関する研究

冠動脈バイパス術のグラフト選択は重要で耐久性の点から動脈グラフトが優先される。一方大伏在静脈を用いた静脈グラフトの使用頻度は高い。静脈グラフトは遠隔期にコンプライアンスの問題から拡張し、内膜肥厚をきたし閉塞する。それら静脈グラフトを有効利用するために劣化予防策について基礎的研究を行っている。京都大学再生医科学研究所の田畑教授からbasic fibroblast growth factor(bFGF)徐放性ジェルを提供していただき、ラット静脈interpositionモデルに巻くことが静脈のコンプライアンスを向上させ、壁構造を強化し遠隔期の静脈劣化を予防することを示した。また糖尿病治療薬でperoxisome proliferator-activated receptor-γ activatorの一種であるピオグリタゾン経口投与により静脈劣化予防しうるかを検討した。移植直後では内膜の脱落、MMP-2.9の発現が抑制され6ヶ月後には血管径の拡張、内膜肥厚、吻合部増殖が抑制され高い流速が維持され臨床応用が期待させる結果を得た。

Haraguchi T, Okada K, Tabata Y, Maniwa Y, Hayashi Y, Okita Y. Controlled release of basic fibroblast growth factor from gelatin hydrogel sheet improves structural and physiological properties of vein graft in rat. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007 March;27(3):548-55.

 

 

図はbFGF含浸徐放性ジェルを静脈グラフトに巻いたところ
Group A:静脈グラフトのみで遠隔期の拡張を認める
Group B:徐放性ジェルのみを巻いた場合
Group C: bFGF含浸徐放性ジェルを巻いた場合
Group Cでは静脈の拡張が抑制されるのみならず壁構造の動脈化を認める。

ピオグリタゾンの経口投与は静脈グラフトの吻合部内膜肥厚を抑制する。
Chen Z, Hasegawa T, Tanaka A, Okita Y, Okada K. Pioglitazone preserves vein graft integrity in a rat aortic interposition model. J Thorac Cardiovasc Surg 2010 August;140(2):408-16.

3)小口径人工血管に関する研究
冠動脈再手術時においてグラフト選択の余地はあまりのこされていない。そのため冠動脈バイパス術に使用しうる小口径人工血管の開発が望まれる。血管のコンプライアンス、抗血栓性のための壁構造の工夫が重要である。異種フィブリンでコーティングしたポリエステル製小口径(2-3mm)人工血管を大動物(羊)にオフポンプバイパス術施で移植し慢性期における問題点を検討した。コーティングの種類に着眼し、不必要ような血小板付着をきたすトロンビンをフィブリン精製の過程で使用しないこと、さらに自己血から作製したフィブリンでコーティングすることが免疫反応を低下させ血小板の活性化、凝集を抑制することをウサギモデルで確認した。

Hasegawa T, Okada K, Takano Y, Hiraishi Y, Okita Y. Autologous fibrin-coated small-caliber vascular prostheses improve antithrombogenicity by reducing immunologic response. J Thorac Cardiovasc Surg 2007 May;133(5):1268-76, 1276.

人工血管表面の走査電顕像

A:自己血で作製したフィブリンでコーティング
B:異種血で作製したフィブリンでコーティング
Aでは血小板の付着は少なく、形態から活性化も抑制されていることが分かる。

Hasegawa T, Okada K, Okita Y. New assessment of platelet deposition in small caliber vascular prostheses using technetium-99m apcitide scintigraphy in rabbit model. J Vasc Surg 2006 October;44(4):840-5.

Hasegawa T, Okada K, Morimoto Y, Okita Y. Indium-111-oxine-labeled platelet scintigraphic images in the assessment of thrombogenicity in small-caliber prosthetic vascular grafts. ASAIO J 2006 March;52(2):140-4.

Hasegawa T, Okada K, Takano Y, Hiraishi Y, Yoshida Y, Okita Y. Hybrid small-caliber vascular prosthesis for coronary artery bypass grafting: a preliminary study of plasmin-treated fibrin-coated vascular prosthesis. ASAIO J 2005 November;51(6):725-9.

Hasegawa T, Okada K, Takano Y, Hiraishi Y, Okita Y. Thrombin-free fibrin coating on small caliber vascular prostheses has high antithrombogenicity in rabbit model. Artif Organs 2005 November;29(11):880-6.

4)腹部大動脈モデルの作製と薬物的治療に関する研究

独自の腹部大動脈瘤モデルの作製
腹部大動脈瘤モデルを、従来のエラスターゼ注入のみならず、血管外から塩化カルシウムに浸漬させることで短期間に効率的に作製しうることを見出した。その発生機序の一端を検討した。


Tanaka A, Hasegawa T, Chen Z, Okita Y, Okada K. A novel rat model of abdominal aortic aneurysm using a combination of intraluminal elastase infusion and extraluminal calcium chloride exposure. J Vasc Surg 2009 December;50(6):1423-32.

腹部大動脈瘤モデル

 

EC:エラスターゼ注入+塩化カルシウム浸漬
E:エラスターゼ注入のみ
C:塩化カルシウムのみ

 腹部大動脈瘤発生機序解析と薬物治療
上記作製した腹部大動脈瘤モデルの瘤化抑制に関わる研究を施行中である。酸化ストレスに着眼しFree Radical Scavengerであるエダラボンの投与がモデルの瘤化を抑制することを証明した。実際の臨床で期待される薬物治療はすでに瘤化した血管のさらなる拡大予防すること、願わくば瘤の縮小をもたらすことである。エダラボンは瘤化した血管のさらなる拡大を予防しうることを示し、その臨床的有効性が期待された。

Morimoto K, Hasegawa T, Tanaka A, Bao W, Yu J, Morimoto N, Okita Y, Okada K

Free Radical Scavenger Edaravone Inhibits both Formation and Development of Abdominal Aortic Aneurysm in rats
  J Vasc Surg. 2012 Jun;55(6):1749-58. Epub 2012 Feb 15.
動脈瘤壁における活性酸素の発現(ジヒドロエチジウム染色)

Nateive:未処理群、Group C:コントロール群、GroupLD:低用量エダラボン(1mg/kg)投与群
Group HD:高用量エダラボン(3mg/kg)投与群

Wulan Bao, Morimoto K, Hasegawa T, Sasaki N, Yamashita T, Hirata K, Okita Y, Okada K
Orally Administered Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor (Alogliptin) Prevents Abdominal Aortic Aneurysm Formation through an Antioxidant Effect in Rats
J Vasc Surg in press

Tanaka A, Hasegawa T, Morimoto K, Bao W, Jie Y, Okita Y, Tabata Y, Okada K
Controlled Release of Ascorbic Acid from Gelatin Hydrogel Attenuates Abdominal Aortic Aneurysm Formation in Rat Experimental Abdominal Aortic Aneurysm Model
J Vasc Surg

Munezane T, Hasegawa T, Suritala, Tanaka A, Okada K, Okita Y. Activation of transglutaminase type 2 for aortic wall protection in a rat abdominal aortic aneurysm formation. J Vasc Surg 2010 October;52(4):967-74.

 5)心移植に関わる研究
心移植は本邦でも再開され良好な成績が報告されている。免疫抑制剤の進歩に依存する部分が大きいが、副作用の少ない薬物の出現が期待される。peroxisome proliferator-activated receptor-γ activatorの一種であるピオグリタゾンの免疫抑制効果を検討し、その併用はサイクロスポリン量を減じさらに腎保護作用を有することを示した。
・Hasegawa T, Okada K, Okita Y, Pinsky DJ. Antioxidant properties of pioglitazone limit nicotinamide adenine dinucleotide phosphate hydrogen oxidase and augment superoxide dismutase activity in cardiac allotransplantation. J Heart Lung Transplant 2011 October;30(10):1186-96.

・Tanaka Y, Hasegawa T, Chen Z, Okita Y, Okada K. Renoprotective immunosuppression by pioglitazone with low-dose cyclosporine in rat heart transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 2009 September;138(3):744-51.